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2型糖尿病患者血清游离脂肪酸谱测定及吡格列酮的干预研究4P

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2型糖尿病患者血清游离脂肪酸谱测定及吡格列酮的干预研究4P

浙江医学2003年第25卷第5期2型糖尿病患者血清游离脂肪酸谱测定及吡格列酮的干预研究傅莉萍谷卫259临床研究【摘要】目的探讨2型糖尿病患者的血清游离脂肪酸FFA谱的变化及吡格列酮对其影响。方法采用气相色谱法测定33例2型糖尿病患者和23名健康对照者的盯A谱。对33例2型糖尿病患者进行随机、双盲、安慰剂对照,比较吡格列酮干预后的血清FFA谱改变。结果2型糖尿病患者血清总FFA和软脂酸浓度高于对照组【1794.554270.38PTMOL/L与1622.054236.28PTMOL/L,P0.05;574.60488.70PTMOL/L与507.17471.43MOL/L.P0.O1】,血清总FFA、软脂酸浓度与甘油三酯浓度呈正相关R0.347,P0.05;R0.456,P0.O1。吡格列酮干预治疗L2周后血清总盯A、硬脂酸浓度下降1833.034296.68PMOL/L与1697.234342.44TTMOL/L.P0.05;218.47426.56MOL/L与201.34428.61MOL/L,P0.05】,安慰剂组无明显改变。吡格列酮干预后血清总F的下降率与空腹血糖的下降率呈正相关R0.603,P0.01。结论2型糖尿病患者存在高总FFA、软脂酸血症,吡格列酮有显著改善高总FFA血症作用。【关键词】糖尿病游离脂肪酸吡格列酮THEPR埔.DE0FRNLNFLEEFATTYACIDSINPATIENTSWITHTYPE2DIABETESANDTHEINTERVENTIONEFFECTOFPIOGNTAZODEFU£{P,GUWEI.DEPARTMENTOFENDOCRINOLOGY,THESECONDA1TDIDHOSPITAL,ZHEJIANGUNITSCHOOLOFMEDICINE,HANGZHOU310009,CHINA【ABSTRACT】OBJECTIVETOINVESTIGATETHEPROFILEOFRTLMFREEFATTYACIDSFFAINPATIENTSWITHTYPE2DIABETESANDTHEINTERVENTIONEFFECTOFPIOGLITAZONEONELTLMPROFILEOFFFA.METHODSTHERTLMFFASWEREMEASUREDBYGASCHROMATOGRAPHYIN33PATIENTSWITHTYPE2DIABETESMELLITUSAND23CONTROLS.THEPATIENTSWEREDIVIDEDINTOPIOGLITAZONEGROUPANDPLACEBOGROUPANDEACHGROUPWASADMINISTRATEDWITHPIOGLITAZONEORPLACEBOF0R12WEEKS.THECHANGESOFTHEELTLMFFACOMPOSITIONWEREOBSERVED、RESULTSSERUMTOTALFREEFATTYACIDSANDPALMITICACIDINPATIENTSWITHTYPE2DIABETESMELLITUSWEREHIGHERTHANTHOSEINCONTROLS1794.55270、38TMOL/LVS1622.05土236.28TTMOL/L,P0.05;574.60土88.7OMOL/LVS507.17土71.43TTMOL/L,P0.O1.SPEARMANCORRELATIONANALYSISDEMONSTRATEDTHATTHESENLMLEVELSOFTOTALFREEFATTYACIDSANDPALMITICACIDWEREPOSITIVELYCORRELATEDWITHTHATOFTRIGLYCERIDESR0.347,P0.05;R0.456,P0.O1,RESPECTIVELY.AFTER12WEEKSOFDI1工GADMINISTRATION,THESERUMLEVELSOFTOTALFREEFATTYACIDSANDSTEARICACIDINPIOGLIRATINEGROUPDECREASED1833、03296.68TTMOL/LVS1697、23342.44TTMOL/L,P0.05;218.4726.56VS201.3428.61MOL/L,P0.05;NOCHANGESWEREOBSERVEDINPLACEBOGROUP、THEREDUCTIONRATEOFSENLMTOTALFREEFATTYACIDSINPIOGLITAZONEGROUPWASPOSITIVELYCORRELATEDWITHTHATOFFASTINGBLOODUCOSER0.603,P0.01.CONCLUSIONTHECONCENTRATIONSOFSERUMTOTALFREEFATTYACIDSANDPALMITICACIDWEREELEVATEDINPATIENTSWIMTYPE2DIABETESMELLITUS.PIOGLITAZONECANDECREASETHELEVELOFSELUMTOTALFREEFATTYACIDS.【KEYWOLDS】DIABETESMELLITUSFREEFATTYACIDSPIOGLITAZONE随着对2型糖尿病研究的深入,脂代谢紊乱越来越引起人们的重视。有学者提出脂代谢障碍是2型糖尿病及其并发症病理生理变化的基础“。血清游离脂肪酸FREEFATTYACID,FFA在一定程度上可反映2型糖尿病患者体内脂代谢的状况。我们采用气相色谱法分析了33例2型糖尿病患者的血清FFA谱,同时用吡格列酮进行干预,观察FFA谱的变化,以了解吡格列酮对2型糖尿病患者血清FFA谱的影响。1对象和方法作者单位310009杭州,浙江大学医学院附属第二医院1.1对象2型糖尿病患者以下简称患者组33260例,均为本院门诊患者,其中男性19例,女性14例,平均年龄55.487.98岁,体重指数23.942.93KG/M2,平均病程6.243.5年。均符合1997年美国糖尿病协会糖尿病诊断标准。并已接受磺脲类和双胍类降血糖药物治疗3月以上,稳定剂量至少在1月以上,空腹血糖7.5~12.OMMOL/L,排除严重的高血压、心脏病、肝肾疾病及严重糖尿病并发症。33例2型糖尿病患者随机、双盲分为吡格列酮组和安慰剂组,随机表由吡格列酮Ⅱ期临床试验牵头单位上海华山医院提供。吡格列酮组16例,男性9例,女性7例,平均年龄54.818.46岁,体重指数23.673.39KG/M2,平均病程5.23.5年;安慰剂组17例,男性1O例,女性7例,年龄56.127.71岁,体重指数24.181.39KG/M2,平均病程7.13.4年。吡格列酮组与安慰剂组入选时年龄、病程、体重指数、空腹血糖、空腹胰岛素、甘油三酯、胆固醇差别均无显著性意义均P0.O5。对照组23名,为健康体检者,男性1O名,女性L3名,平均年龄51.399.4O岁,体重指数20.531.39KG/RN2,排除糖尿病、冠心病、高血压、高脂血症、肥胖等。1.2方法浙江医学2003年第25卷第5期1.2.1药物干预在原有治疗药物的基础上,吡格列酮组和安慰剂组分别加用吡格列酮片30MG或安慰剂1片,每天给药1次,随访时间为12周。吡格列酮片和安慰剂均由浙江康恩贝集团提供。1.2.2血清FFA谱分析采用气相色谱法。FFA包括十四烷酸、软脂酸、软脂油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、花生四烯酸,正十七酸作为内标准,标准品均为色谱纯,购自SIGMA公司。1.2.3其他指标测定空腹血糖用乐康全血糖仪测定,血脂用酶法测定,胰岛素用美国DSL公司放免试剂盒测定,胰岛素敏感指数LAI为空腹血糖与空腹胰岛素乘积的倒数。1.2.4统计学处理全部数据用SAS6.12软件进行分析。数据用S表示,组间差异和用药前后分析用T检验和WILEOXON检验,因素间相关分析用PEARSON相关分析。2结果2.1患者组与对照组糖代谢和脂代谢各参数比较见表1。患者组的体重指数、空腹血糖、空腹胰岛素、甘油三酯、胆固醇均高于对照组,同时患者组的IAI低于对照组。表1患者组与对照组糖代谢和脂代谢指标实验室检查结果比较S2.2患者组血清FFA谱测定及与其他指标的相关病患者血清总FFA浓度与甘油三酯浓度呈正相关性患者组血清总FFA和软脂酸浓度高于对照组,R0.347,P0.05,血清软脂酸浓度与甘油三酯其他组分与对照组差别无显著性意义表2。糖尿浓度呈正相关R0.456,P0.01。表2患者组与对照组血清FFA谱比较S,TMOL/L组别十四烷酸软脂酸软脂油酸硬脂酸油酸亚油酸花生四烯酸总FFA患者组23.695.60574.6088.7O24.271330212.8329.94314.14109.65512.5285.76132.4952.821794.55270.38对照组20.757.28507.1771.4320.088.46207.4853.16275.0466.02481.32LO1.70110.2146.061622.05236.28T值1.692.871.16O.641.321.051.712.47值0L.050.05O.05O.05O.O52.3吡格列酮治疗后糖代谢变化吡格列酮组服药12周后空腹血糖下降8.251.65MMOL/L与9.140.93RETOOL/L,P0.05】,空腹胰岛素下降【11.756.74MU/L与16.617.93MU/L,P0.05】,IAI增高【一4.440.61与一4.880.59,P0.05】,但与安慰剂组比较无差别。体重指数略有增高24.243.02/与23.6743.39KG/M2,P0.05】,增高率与安慰剂组比较差别有显著性意义2.59%与0.09%,P0.O5。2.4吡格列酮组与安慰剂组用药后血清FFA谱的变化见表3。吡格列酮组用药L2周后血清总FFA、硬脂酸浓度下降,安慰剂组无明显改变,但用药后吡格列酮组与安慰剂组间差别无显著性意义。吡格列酮组血清总FFA的下降率与空腹血糖的下降率呈浙江医学2003年第25卷第5期表3吡格列酮组与安慰剂组用药后血清FFA谱的变化S,BTMOL/L26L组别十四烷酸软脂酸软脂油酸硬脂酸油酸亚油酸花生四烯酸总FFA吡格列酮组用药前23.235.51576.5919.9128.079.87218.4726.56320.979.51519.2423.66146.4757.701833.03296.68用药后23.756.91541.1726.3O△21.4J66.44201.3428.61298.6510.77485.7216.48125.1440.041697.23342.44安慰剂组用药前24.125.82572.7298.8820.7014.30207.5226.77用药后23.456.76538.24124.2214.676.65196.0142.973O7.7L82.765O6.2O86.0LLL9.3445.6LL758.32246.60297.7271.07494.09L08.9LL46.0L67.38L710.86318.74注与用药前比较P0.05正相关R0.603,P0.O1。3讨论由于2型糖尿病患者存在胰岛功能紊乱,因此,胰岛素对FLEA代谢的调节作用受损,出现高FFA血症。本文资料2型糖尿病患者血清总FLEA、软脂酸浓度高于对照组,与国内外文献的报道一致B1。在胰岛素不足的情况下激素敏感性脂肪酶活性增加,脂肪动员加强,产生过多的FLEA。高FLEA血症的另一个原因是由于肌肉组织脂解加强,肌肉与血浆FFA浓度梯度下降,同时由于FLEA结合蛋白含量降低引起的FLEA转运能力下降,从而使肌肉组织对血浆来源的FLEA的摄取与氧化发生障碍B1。这不仅在2型糖尿病患者中存在,甚至在糖耐量减退患者就已存在【71。长期高FLEA血症使胰岛素对肝糖输出的抑制作用减弱,肌肉组织中甘油三酯堆积,降低了对葡萄糖的摄取与利用,同时FLEA对胰岛P细胞产生直接的毒性作用,通过一氧化氮、神经酰胺等多种途径诱导P细胞凋亡,加重2型糖尿病病理改变。笔者在对血清FLEA进行成分分析时发现2型糖尿病患者软脂酸的含量极为丰富。有研究表明高比例的软脂酸与胰岛素敏感性的下降有关1。本文资料糖尿病患者空腹胰岛素水平升高,IAI降低,具有胰岛素抵抗的特征。因此,其高软脂酸血症可能与胰岛素抵抗有关。同时胰岛素抵抗影响去饱和酶活性改变也是导致软脂酸浓度增加的原因【81。本文资料表明血清总FLEA、软脂酸浓度与甘油三酯浓度呈正相关。血清FLEA主要来源于脂肪组织的脂解。由于高FLEA血症,脂肪组织运送至肝脏合成甘油三酯的原料增多,形成高甘油三酯血症这是2型糖尿病常见的脂代谢紊乱。高甘油三酯血症引起脂质在非脂肪细胞内的异位沉积,如P细胞、骨骼、肝脏、心肌等,诱发2型糖尿病、脂肪肝、冠心病等多种疾病。吡格列酮属噻唑烷二酮类,通过作用于特异性的核受体PPAR7,调控一系列与糖脂代谢相关基因的表达,增加组织对胰岛素的敏感性,同时降低FLEA。使用噻唑烷二酮类治疗,患者尽管体重指数增加,但胰岛素抵抗改善1。这与本文资料一致。吡格列酮组服用吡格列酮12周后,体重指数略有增加2.59%,这与PPAR7参与脂肪组织的重构,增加水钠储留有关。本文资料吡格列酮组治疗后血清总FLEA、空腹血糖、空腹胰岛素浓度下降与安慰剂组无差别,可能由于样本量不够大之故。吡格列酮引起FFA下降,可能是吡格列酮重构脂肪组织,改变脂肪在体内的分布,使内脏脂肪组织减少,皮下脂肪组织增加,且以小细胞为主,而皮下脂肪组织的脂解活性明显低于内脏脂肪组织,因而增加了脂肪组织存储FLEA的能力。另外噻唑烷二酮类能调节参与FLEA转运与代谢的酶基因表达,如脂肪酸转运蛋白、脂肪酸转位酶、COA合成酶等,使其在脂肪组织中表达上调【L。。。吡格列酮改善血糖的作用机制目前尚不十分清楚。本文资料表明,总FLEA下降与空腹血糖下降呈正相关。结合吡格列酮组在干预治疗后总FLEA下降和IAI的增高,提示吡格列酮可能通过抑制脂肪组织脂解,使血清FLEA水平下降,增加胰岛素敏感性,从而使血糖下降。硬脂酰辅酶A去饱和酶SCO是合成不饱和脂肪酸的限速酶,分为SCD1和SCD2两个亚型。SCD1非选择性地作用于硬脂酸和软脂酸,SCD2主要作用于硬脂酸,后者发挥主要生理活性。当前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞时,SCDMRNA水平上升【L。噻唑烷二酮类是否通过促进脂肪细胞分化过程中影响SCDMRNA的表达而改变硬脂酸含量,尚需进一步研究证实。4参考文献1MCGARRYJD.BANTINGLECTURE2001DYSREGULATIONOFFATTYACIDRNEMLXLISMINTHEETIOLOGYOFTYPE2DIABETES.DIABETES,2002,5117.2】陈正华.苗靖,刘景英.等.人血清游离脂肪酸谱的气相色谱分262析.天津医科大学学报。2OOO,62142.【3】SHIMOMURAY,TANIGUCHIK,SUGIET,ET81.ANALYSISOFTHEFATTYACIDCOMPOSITIONOFHUMANSERUMLIPIDBYHIGHPERFORMANCELIQUID.CLINQ1.蚰ACTA,1984,1433361.【4】欧造国,杨刚毅,李伶,等.非胰岛素依赖型糖尿病人血浆内皮素水平与游离脂肪酸浓度的关系.基础医学与临床,1999,192149.【5】BLASKEE,WAGENMAKERSAJ,GLATZJF,ET81.PLASMAFFAUTILIZATIONANDFATTYACIDBINDINGPROTEINCONTENTAREDIMINISHEDINTYPE2DIABETICMUSCLE.AMJPHYSIOLENDOCRINOLMETAB,2OOO,2791E146.【6】BLASKEE,CALLAGGELLEIJSSENDP,WAGENMAKERSAJ,ET81.MR,AIREDOXIDATIONOFPLASMADERIVEDFATTYACIDSINTYPE2DIABETICSUBJECTSDURINGMODERALEINTENSITYEXERCISE.DIABETES,2OOO。49122102.【71LLENSINKM。BLAAKEE,CALLBAAKMA,ET81.PLASMAFREEFATTYACIDUP浙江医学2003年第25卷第5期TAKEANDOXIDATIONAREALREADYDIMINISHEDINSUBJECTSATHIGHRISKFORDEVELOPINGTYPE2DIABETES.DIABETES,2001,50112548.【8】VESSBYB.GUSTAFSSON1B,TENGBLADS,ET81.DESATURATIONANDELONGATION0FFLATTYACIDSANDINSULINACTION.ARMNYACADSCI,2002,967183.【9】DESOUZACJ,ECKHARDTM,CAGE.K,ET81.EFFECTSOFPIOGLITAZONEONADIPOSETISSUEREMODELINGWITHINTHESETTINGOFOBESITYANDINSULINRESISTANCE.DIABETES,2001,5O81863.【10】HAUNELRH.THEMODEOFACTIONOFTHIAZOLIDINEDIONES.DIABETESLLETABRESREV,2OO2,18SUPPL2SLO.【11】KIMYC.C,MEZFE,FOXBG,ET81.DIFFERENTIALREGULATIONOFTHESTEAMY1一COADESATURASEGENESBYTHIAZOLIDINEDIONESIN313一L1ADIPOCYTES.JLIPIDRES,2000,4181310.收稿ET期200212一O3以溶血性贫血和血小板减少为主要表现的骨髓转移癌1例刘忠民傅佳萍例1患者男性,39岁。因乏力、头晕8天,于2OO2年1月31ET入院。患者8天前无诱因而感乏力、头晕,偶有干咳,无咳痰、发热、咽痛、流涕、鼻塞。在当地医院就诊,胸片检查示两肺纹理稍粗,拟诊“上呼吸道感染”,予青霉素静脉滴注2天,无效,并出现腰背部酸痛及尿色呈浓茶样,遂来我院就诊。入院体检体温37.8C,脉率104次/RAIN,血压LZO/7OMM1MMTTG0.133KPA;贫血貌,全身皮肤无瘀点瘀斑,未触及肿大浅表淋巴结,巩膜无黄染,咽稍充血,胸骨压痛,心肺体检无异常,肝脾肋下未及。实验室检查血沉24MM/H。血白细胞计数11.310’/L,中性占0.745,淋巴细胞占0.179,血红蛋白质量浓度80.7G/L,血小板计数4110’/L;B超检查结果肝稍肿大,光点致密,脾、双肾、输尿管、膀胱未见异常;尿蛋白定性试验,尿胆原定性试验;血清铁蛋白2044.399G/L;促红细胞生成紊170U/L;血小板抗体液科作者单位312000绍兴市人民医院血正常;糖水试验、ROUS试验、HAMS试验及CO0Ⅱ1BS试验均阴性;凝血酶原时间、鱼精蛋白副凝试验、D一二聚体、纤维蛋白原均正常。肝功能中丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶及谷氨酰转肽酶正常范围,碱性磷酸酶310.0IU/L,乳酸脱氢酶1000IU/L。总胆红素37.5/MOL/L,直接胆红素13.TOOL/L,间接胆红素24.1MOL/L;肾功能检测指标正常;免疫球蛋白正常;类风湿因子、抗链球菌溶血素O、咽拭子培养及血培养均阴性;C反应蛋白59.1LING/L;血沉31NN/H;甲胎蛋白、癌胚抗原、消化道肿瘤抗原、总前列腺特异抗原水平均正常范围。骨髓象左髂后上棘有核细胞增生活跃,粒红比0.54;粒系增生欠活跃,增生以中幼粒以下阶段为主,部分杆状核轻度巨幼样变;红系增生明显活跃,占0.69,以中晚幼红细胞增生为主,部分成熟红细胞大小不等,可见大红细胞;巨核细胞全片850只,分类50只,产巨5只,产板功能差,结论为红系增生,外周血幼稚细胞可见。入院后患者每天发热,午后为主,体温38、0~39.0℃,予以美洛西林6.陬/D及甲泼尼松龙40MG/D,治疗4天后,复查血白细胞数13.710。/L。中性粒细胞占0.659,淋巴细胞占0.294,血红蛋白H44.陬/L,网织红细胞比例0.085,血小板计数2910。/L;肺肿瘤标志物CA21159.6G/L本院参考范围3.3G/L;复查骨髓象胸骨,结果找到一堆排列紊乱的肿瘤细胞。遂诊断为骨髓转移癌,患者当日自动出院。讨论骨髓转移癌以溶血性贫血和血小板减少为主要表现者临床少见。恶性肿瘤导致溶血可能有两个原因,一是单核一巨噬细胞功能过分活跃,二是癌肿细胞产生某种溶血性产物,但确切机制仍不明了。恶性肿瘤引起血小板减少的原因不清。考虑到本例患者病情发展快,贫血和血小板减少程度呈进行性加重,骨髓中红系和巨核细胞增生明显活跃,免疫抑制剂不能阻止病情发展,因此发病的主要因素可能既非单核一巨噬细胞系统功能亢进,亦非癌细胞浸润骨髓而影响造血细胞生成,可能是癌细胞分泌某种破坏血细胞的物质所致。收稿日期20020513一一R_1_一

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