阿奇霉素与生物被膜文献阅读

阿奇霉素与生物被膜,文献阅读报告1,提纲,一、阿奇霉素药物简介,属大环内酯类抗菌药物唯一的内脂结构15元环,抗菌作用机制,与核糖体50s亚基 23SrRNA结合阻止肽酰基tRNA和mRNA自A位移向P位阻止新的氨酰基tRNA结合至A位 选择性抑制细菌蛋白质合成与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白质直接结合核糖体结构破坏肽酰tRNA在肽链延长阶段较早从核糖体上解离,与核糖体50s亚基 23SrRNA结合，阻止肽酰基tRNA和mRNA自A位移向P位，阻止新的氨酰基tRNA结合至A位，选择性抑制细菌蛋白质合成。与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白质直接结合核糖体结构破坏肽酰tRNA在肽链延长阶段较早从核糖体上解离,阿奇霉素-抗菌谱、抗菌活性,抗菌谱：革兰阳性菌需氧菌，如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌（A组-溶血性链球菌）、肺炎球菌、-溶血性链球菌等。革兰阴性需氧菌，如流感、副流感嗜血杆菌、卡他菌、不动杆菌属等，对大肠杆菌、肠杆菌属活性不尽相同，需进行敏感性试验。厌氧菌，如类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化球菌属等性传播疾病，如沙眼衣原体、淋病奈瑟菌等其他微生物，如肺炎衣原体、肺炎支原体、脲素脲原体、单核细胞增多性李斯德杆菌等抗菌活性：对革兰阴性菌的抗菌活性较红霉素强（其中对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌的抗菌作用较红霉素强4-8倍；对卡他莫拉菌的抗菌作用较红霉素强2-4倍）对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略差对肺炎支原体作用是大环内酯类抗生素中最强的,药代动力学、药效学特点,多项临床研究证实，阿奇霉素短程疗效与头孢类、喹诺酮类抗生素的 5-10 天疗效相当。这可能与阿奇霉素独特的药代动力学、药效学特性及其抗生素后效应（PAE）密切相关。1、阿奇霉素组织浓度半衰期：T1/2=48-72小时，因此阿奇霉素每日给药一次，给药3或5天，都可以使药物维持理想的浓度2、阿奇霉素的表观分布容积很大，在组织中的浓度明显高于血药浓度，组织浓度为血药浓度的10-100倍。原因：吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物；从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部位的药物浓度。该效应也称特洛伊木马现象。高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续释放药物等特性，使得阿奇霉素在药代动力学上有别于其他传统抗生素，从而在有效保证抗菌疗效的同时，缩短抗生素暴露时间。,3、抗生素后效应：阿奇霉素属于时间依赖性抗菌药物，并具有强持续性抗生素后效应。阿奇霉素无论是在高于或低于 MIC 时，均能促进吞噬细胞对细菌的调理吞噬作用。可能是由于其导致细菌非致死性损伤和或持续性与靶位结合，显著延长了细菌的恢复再生长的时间，此外与细菌接触后，使得菌体变形，易被吞噬细胞识别，促进杀菌物质的释放，产生后促白细胞效应，增大细菌损伤程度，延长修复时间。4、阿奇霉素在呼吸系统疾病中具有免疫调节1、抗炎作用2（超说明书用药）（1）弥漫性泛细支气管炎(DPB)：Li Huiping3等从2001年7月到2007年4月回顾性研究了阿奇霉素在51位患有DPB患者的临床疗效，证明阿奇霉素治疗弥漫性泛细支气管炎患者是有效的，且耐受性良好。 1张碧丽，大环内酯类抗生素的免疫调节作用研究进展，天津医药，2013年4月，41（4）2凌兰，大环内酯类抗生素在呼吸系统疾病中的抗炎作用，中日友好医院学报，2009，23（4）3Li Huiping，Effect of azithromycin on patients with diffuse panbronchiolitis: retrospective study of 51 cases，Internal Medicine ，2011，1663-9,（2）囊性肺纤维化：Carr Roxane R等4回顾性研究了185个患有肺囊性纤维化的病人(儿童和成人)，在3 - 6个月时间给予阿奇霉素治疗，剂量范围从每周3次250毫克到500毫克每天。试验结果表明阿奇霉素似乎改善成人肺功能和年长的孩子囊性纤维化，耐受性良好。但还需要进一步的研究来确定最佳给药方案,持续治疗对患者生活质量的影响及阿奇霉素治疗的成本效益。（3）闭塞性细支气管炎（4）支气管扩张：Wong Conroy等5通过随机、双盲试验研究表明阿奇霉素可作为在过去一年中至少发生过一次恶化的诊断为非囊性纤维化支气管扩张患者治疗的新选项。,（5）慢性阻塞性肺疾病（COPD）：Pomares Xavier等6回顾性研究了12个月内间歇性给予阿奇霉素（每周3次，每次500毫克）治疗严重慢性阻塞性肺疾病或每年至少4次急性发作或有铜绿假单胞菌定植危险因素的患者的获益情况，试验证明长期间歇性给予阿奇霉素治疗，能够减少严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者恶化的频率；通过对照试验证明长期应用阿奇霉素有很好的耐受性，能够使与慢性阻塞性肺疾病急性发作期的患者和中重度 COPD 患者的住院时间显著减少4Carr Roxane R，Azithromycin for improving pulmonary function in cystic fibrosis，The Annals of Pharmacotherapy，2004:1520-45Wong Conroy，Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial，The Lancet，2012：660-76Pomares Xavier，Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations，The International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Online)，2011:449-56,作用机制,张碧丽，大环内酯类抗生素的免疫调节作用研究进展，天津医药，2013年4月，41（4）,不良反应,不良反应,药物相互作用,生物被膜的含义1978年由J. William Costerton首次通过电镜方法首次观察到并提出的。生物被膜（biofilm）：指细菌自身产生的外部多糖基质、纤维蛋白质、脂蛋白等包裹着的菌细胞的结构。,回肠,牙齿,二、细菌生物被膜简介,Nature Rev Micro 2010,像“铠甲”一样,浮游菌 细菌生物被膜（微生物群体聚集的方式）,细菌生存方式,细菌粘附,细菌增殖,生物被膜成熟,脱落和再生,细菌生物被膜的形成过程,胞外多糖（EPS）=多糖+核酸+蛋白含水量高 ，呈凝胶样,1、EPS粘附性强，可吸附营养物质。2、将细菌个体粘附起来，使细菌在流体环境中定居在某一物体表面。3、随着生物被膜的成熟，含量越来越多。,细菌生物被膜的主要组成,细菌生物被膜耐药性机制,1,2,3,4,被膜下细菌代谢低下，呈“亚冬眠状态”,阻止机体免疫系统对细菌的清除，产生免疫逃逸现象。,阻滞抗生素的渗透,吸附抗生素灭活酶，促进抗生素水解,生物医学材料相关感染导尿管相关泌尿系统感染心脏外科生物材料植入术合并感染机械通气患者气管插管处有细菌定植并反复发生感染大静脉导管, 伤口引流管, 人工关节置入等相关感染慢性生物被膜疾病慢性阻塞性肺疾病（COPD) 肺囊性纤维化(CF)支气管扩张 弥漫性泛细支气管炎(DPB)亚急性细菌性心内膜炎 慢性骨髓炎感染性肾结石 慢性结石性胆囊炎,生物被膜相关感染,能生成生物被膜的主要细菌有铜绿假单胞菌、克雷伯氏菌，肠杆菌、肺炎链球菌、葡萄球菌等，相关感染以铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌多见。1,张晓东，14,15环-大环内酯类药物在清除铜绿假单胞菌生物膜中的作用，西部药学，2015,17（6）,1、极强的耐药性;2、病程的长期性，反复感染; 3、逃避宿主的细胞免疫和体液免疫。,抗感染治疗难题,细菌生物被膜造成感染特点,体外研究举例：大环内酯类对细菌生物被膜的影响,鸟苷二磷酸-D-甘露糖脱氢酶,藻酸盐,14、15环-大环内酯类药物,减少细菌纤毛的数量和纤毛的粘附,三、阿奇霉素对生物被膜形成的影响,大环内酯类在治疗铜绿假单胞菌慢性感染方面主要具有：（1）抑制铜绿假单胞菌藻酸盐和表多糖的产生；（2）影响铜绿假单胞菌III型分泌系统，减少毒力因子的产生；（3）破坏铜绿假单胞菌表面结构，抑制细菌对宿主的黏附；（4）抑制细菌QS（密度感应系统）系统，减少自身信号诱导分子的合成；（5）增加呼吸道痰液的清除降低痰液粘稠度；（6）对铜绿假单胞菌具有暴露时间依从性杀菌活性等方面功能，能最终达到对铜绿假单胞菌慢性感染的有效控制。,万珍燕，大环内酯类药物治疗铜绿假单胞菌慢性感染机制的研究进展，2008.33（5）,文献对阿奇霉素单药或与其他抗菌药物联用对铜绿假单胞菌生物被膜形成的影响作用研究报道较多，部分文献研究报道了阿奇霉素对金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌等细菌生物被膜形成的抑制作用。1、文献1阿奇霉素对金黄色葡萄球菌生物被膜的抑制作用对阿奇霉素对金黄色葡萄球菌独立因子和生物被膜的影响作了研究考察，表明阿奇霉素对金黄色葡萄球菌悬浮菌具有较好的抗菌和杀菌活性，对生物被膜相对较弱，进一步验证了阿奇霉素对金黄色葡萄球菌生物被膜形成的影响，对生物被膜的形成具有较好的抑制作用。有助于治疗由金黄色葡萄球菌的治疗。2、论文2阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜和毒力因子的干预作用及机制研究 中，研究了阿奇霉素通过干预铜绿假单胞菌QS（密度感应系统）的调控干预生物被膜的形成及抑制细菌毒力因子的产生。1邢明勋，阿奇霉素对金黄色葡萄球菌生物被膜的抑制作用，中国药科大学学报，2012，432简丽娟，阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜和毒力因子的干预作用及机制研究 ，广西医科大学，2011,3、文献3阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜的抑制作用研究报道了阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜的抑制作用，结果表明未用阿奇霉素的硅胶片上较厚的生物被膜的形成，而应用阿奇霉素后可见生物被膜较对照组薄且有碎裂，且其变化与阿奇霉素的浓度相关，结论示：阿奇霉素可能抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成，为临床治疗提供依据。本文章显示了阿奇霉素对生物被膜形态学变化的影响，如何将形态学改变定量未做解决。4、文献4阿奇霉素对气管导管内流感嗜血杆菌生物被膜的影响研究表明阿奇霉素对流感嗜血杆菌气道导管早期生成生物被膜有一定的抑制作用。3徐莉莉，阿奇霉素对铜绿假单胞菌生物被膜的抑制作用，中国现代医学杂志，2005.4。15（8）4王瑛，阿奇霉素对气管导管内流感嗜血杆菌生物被膜的影响 ，重庆医学，2016.1.45（1）,5、文献5回顾分析我院 20062010 年确诊的12例 DPB 患者的临床及影像学资料，对该组患者进行随访，观察治疗前后临床症状、血气分析、影像学、肺功能的改善。 结果：入组患者 12 例，确定诊断 9 例，一般诊断 3 例。 男 7 例，女 5 例。年龄 4273 岁，平均（5113）岁。 从起病到确诊时间 2 个月8 年。随访时间（3.11.2）年。 所有病例均有咳嗽、咳痰、活动后气促。 X 线胸片符合典型 DPB 改变 7 例，HRCT 符合典型 DPB改变 12 例，均可见小叶中性型结节，10 例（83.33%）可见外周型支气管扩张，3 例（25.00%）可见纵隔淋巴结肿大。 12 例患者影像学均有鼻窦炎表现。 12 例患者肺功能检查均表现为阻塞性通气功能障碍，其中 6 例（50.00%）伴有弥散性通气功能障碍。治疗后： FEV1 （一秒用力呼气容积）均恢复到 80%以上。 治疗前血气分析提示呼吸衰竭型 2 例（16.67%），呼吸衰竭型 2 例（16.67%），氧分压（未吸氧）低于 80mmHg10 例（83.33%）。 治疗后呼吸衰竭均得到纠正。 痰培养结果显示铜绿假单胞菌感染 7 例（58.3%），肺炎克雷伯杆菌 2 例（16.7%）。 冷凝集试验：12 例患者 10 例行冷凝集检查，2 例阳性（20%）。 12 例患者中选用口服罗红霉素 4例，口服阿奇霉素 8 例，平均服药时间（85）个月。 治疗后咳嗽、咳痰及活动后气促症状均有不同程度改善。 5兰学立，弥漫性泛细支气管炎12例临床分析，中国现代医学杂志，2011.7.13（7）,6、文献6回顾性分析国内文献报道的34例患者和我院经治的2例患者的临床资料和诊治结果。结果:36例患者中男性22例(61.1),女性14例(38.9),平均年龄52.718.5岁,确诊时病程9.57.3年(2月-30年)。就诊地广泛分布于我国14个省(直辖市)。主要临床表现包括慢性咳嗽(3636,100)、咳痰(3636,100)、活动后呼吸困难(3536,97.2)、咯血或痰中带血(736,19.4)、湿哕音(3636,100)、杵状指(1536,41.7)。32例有副鼻窦炎病史(88.9)。在24例进行冷凝集试验的患者中,12例(50.0)滴度大于1:64；2例患者进行了人类白细胞抗原HLA-B54检查,1例阳性；28例描述了痰培养结果,17例(60.7)为铜绿假单胞菌；所有患者都进