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文档简介

胃肠间质瘤诊断和治疗 中国专家共识,(2017 版) csco GIST 专家委员会 2017813,近年来,胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)在诊断、治疗及研究领域取得快速 进展,部分研究结果将对 GIST 临床诊疗实践产生 重要影响。为了进一步推动我国 GIST 的规范化诊 断和治疗,经中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)胃肠间质瘤专家委员 会对关键内容进行充分讨论,并对争议问题进行投票, 最终,在 2013 年版共识基础上,形成了中国胃肠 间质瘤诊断治疗共识(2017 年版) ,病理诊断原则,GIST 的定义:GIST 是胃肠道常见的间叶源性肿瘤。GIST 的生物学行为可以从良性至恶性变化(潜在恶性倾向的侵袭性肿瘤)。1)免疫组化染色中通常CD117 和 DOG1 阳性表达。2)大多数 GIST 病例显示卡哈尔细胞(cajal cell)分化 3)大多具有 c-kit 或 PDGFRA 受体酪氨酸激酶基因编码活化突变。 4)在少数无 C-KIT 或 PDGFRA 无突变的病例,存在其它分子变异, 可能涉及 SDHX、BRAF、NF1、 K/N-RAS 和 PIK3CA 基因等。,小GIST和微小GIST,直径小于 2cm 的 GIST 统称为 小 GIST。其中,对于直径小 1cm 的 GIST 定义为微小 GIST。 大多数小 GIST 是偶然发现的。 尽管大多数小GIST 或微小GIST 呈现良性或无痛临床过程,仍有少数病例显示侵袭性生物学行为,特别是那些分裂象高的肿瘤。,对标本的要求手术后的标本需要及时固定, 标本离体后应在 30 分钟内送至病理科,采用足够 的中性 10% 福尔马林液(至少 3 倍于标本体积) 完全浸泡固定。对于直径 2 cm 的肿瘤组织,必须每隔 1 cm 予以切开,达到充分固定。固定时间 应为 12 48 小时,以保证后续免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。有条件的单位应留取新鲜组织妥善冻存,以备日后基因检测之用。,病理诊断原则,GIST 的病理诊断和辅助检测,基本诊断组织学上,依据瘤细胞的形态通常将 GIST 分为 3 大类: 1)梭形细胞型( 70% ) 2)上皮样细胞型( 20% ) 3)梭形细胞-上皮样细胞混合型( 10% ) 。即使为同一亚型,GIST的形态在个例之间也可有很大的差异。除经典形态外,GIST还可有一 些特殊形态,少数病例还可见多形性细胞,尤多见于上皮样GIST。间质可呈硬化性,可伴有钙化,特 别是小GIST,偶可呈黏液样等。此外,发生于小肠 的GIST内常可见嗜伊红色丝团样纤维小结 (skeinoid ber) ,对诊断也具有一定的提示性意义。,靶向药物治疗后的 GIST经靶向药物治疗以后,GIST 可发生坏死和(或)囊性变,部分病例中细胞密度明显降低,瘤细胞成分稀疏,间质伴有广泛胶原化,可伴有多少不等的炎性细胞浸润和组织细胞反应,近年来,经靶向治疗后再经手术切 除的 GIST 标本也逐渐增多,对这类标本推荐的组 织学疗效评判标准为 :轻微效应,0% 10% ;低度效应, 10% 且 50%;中度效应, 50% 且 90% ;高度效应, 90%。但是组织学评估疗效与 GIST 预后的相关性尚有待于更多病例的积累和研究。,GIST 的病理诊断和辅助检测,GIST 的免疫组化,GIST 的免疫组化检测推荐采用 CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脱氢酶 B (SDHB)及 Ki67 标记,可酌情增加 SDHA 标记。 CD117 和 DOG1 建议加用阳性对照。,GIST 的病理诊断和辅助检测,分子检测,分子检测应该在符合资质的实验室进行。推荐采用聚合酶链式反应(PCR)扩增-直接测序的方法,以确保检测结果的准确性和一致性。基因突变检测十分重要,有助于一些疑难病例的诊断和鉴别诊断、预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。,GIST 的病理诊断和辅助检测,分子检测,专家委员会推荐存在以下情况时,应该进行基因学分析: (1) 对疑难病例应进行 c-kit 或 PDGFRA 突变分析,以明确 GIST 的诊断; (2) 术前拟用分子靶向治疗者; (3) 所有初次诊断的复发和转移性 GIST,拟行分 子靶向治疗;(4) 原发可切除 GIST 手术后,中-高度复发风险,拟行分子靶向治疗;(5) 鉴别野生型 GIST;(6) 鉴别同时性和异时性多原发 GIST;(7) 继发性耐药需要重新检测。,GIST 的病理诊断和辅助检测,GIST诊断思路,IHC 检测强调联合应用 CD117 和 DOG1 标记:对于组织学形态符合典型 GIST 且 CD117 和 DOG1 阳性的病例,可做出 GIST 的诊断;当形态学显示上皮样 GIST,但 CD117(-)或弱(+),而 DOG1(+),需要加行基因检测以明确是否 PDGFRA 基因突变,特别是D842V突变; CD117(+)和 DOG1(-)的病例,做出诊断时,应先排除其它 CD117(+)肿瘤。必要时加行分子检测帮助鉴别诊断,诊断思路,当组织形态学和 IHC 标记一致为 GIST,但基因检测缺乏 c-kit 或 PDGFRA 突变,应该考虑野生型 GIST 且应改增加 SDHB 标记。缺乏 SDHB 表达应该考虑为将 SDHB-缺陷型 GIST。 当 SDHB 表达(+),应当考虑其他类型野生型间质瘤可能并且推荐进行相应分子检测;如果 CD117(-)和 DOG1(-)均阴性,通常可做出非GIST诊断。在排除其他类型肿瘤后仍考虑为 GIST 时,分子检测是必要的。,原发完全切除GIST 的危险度评估,危险度评估被用于完全切除后的原发 GIST。下列情况不适用于危险度评估:1)所有类型的活检标本,包含细针穿刺活组织 检查、空心针穿活或组织检查和内镜活组织检查;2)已发生复发和/或 转移 GIST;3)接受过靶向治疗的 GIST。,原发完全切除GIST 的危险度评估,原发完全切除 GIST 的复发危险度评估系统包括:1)美国国立卫 生研究院(NIH)分类系统(2008)2)世界卫生组织(WHO) TNM 分期系统(2013)3)美国陆军病理研究所(AFIP) 标准4)美国国立癌症综合网络(NCCN) 指南生物学行为预测系统(2016 v2)5)热点图及列线图,原发完全切除GIST 的危险度评估,鉴于便捷性与操作简单性,CSCO 胃肠间质瘤专家委员会推荐沿用稍作修改的 NIH 2008 改良版,可能更适合亚洲人种。没有一种评估系统是完美无缺的,各单位可结合本单位具体情 况选择。,原发完全切除GIST 的危险度评估,关于核分裂象计数,现有评估系统均采用 50 HPF,但各单位使用的显微镜目镜有所不同。 专家组建议采用 5 mm2,如果对应多数单位现在使 用的显微镜(目镜 22 mm) ,实际计数 21 个 HPF (10 mm2 为 42 个 HPF)。此外,对 GIST 危险度的评估,临床和病理可有不一致的情形,从事 GIST 靶向治疗的临床医生应综合临床、影像及病理等各方面的资料进行分析和研判。,原发完全切除GIST 的危险度评估,需要注意的是,SDH 缺陷型 GIST 与普通型 GIST 有所不同,核分裂象不能作为危险度评估指 标。核分裂象少的可发生肝转移,核分裂象多的却可不转移。另一特点是发生转移的间隙期较长,故需长期随访。,原发完全切除GIST 的危险度评估,规范 GIST 病理诊断报告,病理报告应该规范 化,必须准确地注明原发部位、肿瘤大小、核分 裂象计数(/50 HPF)及肿瘤破裂等情况 ;应附有免疫组化检测结果,分子病理学检测结果可另附。,外科治疗,活检手术,活检原则,评估手术能够完整切除且不会明 显影响相关脏器功能者,可以直接进行手术切除。对于大多数可完整切除的 GIST,术前不推荐进行常规活检。如果需要进行术前药物治疗,应行活检。应谨慎的进行活检,不适当的活检可能引起肿瘤破裂、出血和增加肿瘤播散的风险。,活检指征,需要联合多脏器切除者,或 术后可能明显影响相关脏器功能者,术前可考虑行活检以明确病理诊断,有助于决定是否直接手术或术前药物治疗 ;对于无法切除或估计难以获得R0 切除的病变,拟采用术前药物治疗者,应先进行活检 ;初发且疑似 GIST 者,术前如需明确性质(如排除淋巴瘤);疑似复发转移 GIST,药物治疗前需明确性质者。,活检方法,活检的方法有:(1)超声内镜下细针穿刺活检(EUS-FNA)由于其造成腔内种植的概率甚小,应作为首选活检方式。但仅限于超声内镜可以达到的消化道管腔范围内,且由于其获得组织较少,诊断难度常较大。,(2)空芯针穿刺活检(CNB)可在超声或 CT 引导下经皮穿刺进行,与手术标本 的免疫组化染色表达一致性可达 90% 以上,诊断 准确性也达到 90% 以上。但由于存在肿瘤破裂腹 腔种植的风险,常应用于转移病灶。,(3)内镜活检 常难以明确病理诊断,仅适用 于黏膜受累的病例,且偶可导致肿瘤严重出血。(4)经直肠或阴道引导穿刺活检 对于直肠、 直肠阴道隔或盆腔肿物,可考虑应用此方式。 (5)术中冰冻活检 不常规推荐,除非术中怀疑 GIST 周围有淋巴结转移或不能排除其他恶性肿瘤。,手术,对于局限性 GIST 和潜在可切除 GIST,手术切除是首选治疗方法。 (1)手术目标是尽量争取 R0 切除。如果初次手术仅为 R1 切除,术后切缘阳性,目前国内外学者倾向于进行分子靶向药物治疗,一般不主张再次补充手术。 (2)GIST 很少发生淋巴结转移,一般情况下 不必行常规清扫,但在存在病理性肿大的淋巴结的 情况下,需考虑 SDH 缺陷型 GIST 的可能,应切 除病变淋巴结。(3)术中应避免肿瘤破裂,注意保护肿瘤假性包膜的完整。肿瘤破溃出血的原因包括术前较少发生的自发性肿瘤破溃出血以及术中触摸肿瘤不当造成的破溃出血。因此,术中探查需注意细心轻柔。,手术原则,手术适应证,(1)局限性 GIST 原则上可直接进行手术切除; 不能切除的局限性 GIST,或接近可切除但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者,宜先行术前分子靶向药物治疗,待肿瘤缩小后再行手术。位于胃的最大径线 2 cm 的无症状拟诊 GIST,应根据其超声内镜表现确定风险分级,不良因素为边界不规整、溃疡、强回声及异质性。如合并不良因素, 应考虑切除 ;如无不良因素,可定期复查超声内镜,时间间隔通常为 6 12 个月。位于其他部位的 GIST,由于恶性程度相对较高,一经发现均 应考虑手术切除。位于特殊部位的GIST,如直肠、 胃食管结合部、十二指肠,肿瘤一旦增大,保留肛 门、贲门功能的手术难度相应增加,或增加联合脏 器切除的风险,应积极行手术切除。,手术适应证,(2)不可切除 GIST 经术前伊马替尼治疗后明显缓解的病灶,如达到可切除标准,应尽快切除。,手术适应证,(3)对于复发或转移性 GIST,分为下列几种 情况,需区别对待 :未经分子靶向药物治疗,但 估计能够完全切除且手术风险不大者,可以考虑手 术切除并联合药物治疗。分子靶向药物治疗有效, 且肿瘤维持稳定的复发或转移性 GIST,估计所有 复发转移病灶均可切除的情况下,建议考虑手术 切除全部病灶。,局限性进展的复发转移性 GIST, 鉴于分子靶向药物治疗后总体控制满意,仅有单个 或少数病灶进展,可以考虑谨慎选择全身情况良好 的患者行手术切除。术中将进展病灶切除,并尽可能切除更多的转移灶,完成较满意的减瘤手术。 分子靶向药物治疗过程中仍然广泛性进展的复发转移性 GIST,原则上不考虑手术治疗。姑息减瘤手术仅限于患者能够耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。,手术适应证,(4)急诊手术适应证 :在 GIST 引起完全性肠梗 阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及 肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时,须行急诊手术。,手术方法,(1) 开腹手术 :目前仍是 GIST 最常用的手术 方法。区段或楔形切除是最常用的局部切除方法。 手术切除应争取最小的手术并发症,尽量避免复杂 手术(如全胃切除、腹会阴联合切除等)或多脏器 联合切除手术(如胰十二指肠切除术等)。此外, 涉及器官功能保护(organ-sparing)的病例,如中低位直肠 GIST、胃食管结合部 GIST,推荐首选括约肌保留手术和食管 保留手术。对于涉及复发手术或器官功能保护的病例,推荐进行多学科专家组讨论决定是否进行术前伊马替尼治疗。,手术方法,(2)经直肠、阴道或会阴切除 :对于位于直肠 或直肠阴道隔的病灶,可考虑截石位或折刀位下局部完整切除。,手术方法,(3)腹腔镜手术 :近年来腹腔镜手术适应证不断扩大。在有经验的医疗中心,可以根据肿瘤部位和大小考虑行腹腔镜切除。推荐位于胃大弯侧及 胃底体前壁直径 5 cm 的病灶可以考虑腹腔镜手 术。空回肠 GIST 行腹腔镜手术的意义主要在于探 查、定位。此外,位于直肠的小 GIST 也可以考虑腹腔镜手术切除。如 GIST 肿瘤需要较大腹部切口才能完整取出,不建议应用腹腔镜手术。由于肿瘤破裂是 GIST 独立的不良预后因素,因此术中要遵循“非接触、少挤压”的原则,且必须使用“取物 袋”,以避免肿瘤破裂播散 。,内镜治疗,由于多数GIST起源于固有肌层, 生长方式多种多样,瘤体与周围肌层组织界限并不 十分清晰,内镜下不易根治性切除,且操作并发症 的发生率高(主要为出血、穿孔、瘤细胞种植等), 目前尚缺乏内镜下切除 GIST 的中长期安全性的对比研究,故不作为常规推荐。,分子靶向药物治疗,GIST 术前治疗,术前治疗的意义:减小肿瘤体积,降低临床分期 ;缩小手术范围,避免不必要的联合脏器切除,降低手术风险,增加根治性切除机会 ;对于特殊部位的肿 瘤,可以保护重要脏器的结构和功能 ;对于瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的患者,可以减少医源性播散的可能性。,术前靶向治疗的适应证,术前估计难以达到 R0 切除;肿瘤体积巨大( 10 cm) ,术中易出血、 破裂,可能造成医源性播散;特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等),手术易损害重要脏器的功能 ;虽然肿瘤可以切除,但是估计手术风险较大,术后复发率和死亡率均较高者; 估计需要实施多脏器联合切除手术者 ;复发转移的患者,切除困难者,也可先行药物治疗,待肿瘤缩小后实施减瘤手术。,术前治疗时间、治疗剂量及手术时机的选择,在分子靶向药物治疗期间,应定期(每 2 3 个月)评估治疗效果,推荐使用 Choi 标准 或 参考 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)1.1 版标准 。对于术前治疗时间,一般 认为给予伊马替尼术前治疗 6 12 个月施行手术 比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会引起 继发性耐药。,术前治疗时,推荐先进行基因检测,并根据检 测结果确定伊马替尼的初始剂量。对于伊马替尼治疗后肿瘤进展的患者,应综合评估病情,有可能切除进展病灶者,可考虑停用药物,及早手术干预 ;不能实施手术者,可以按照复发 / 转移患者进行二线治疗,术前治疗时间、治疗剂量及手术时机的选择,术前停药时间及术后治疗时间,建议术前 1 2 周停用分子靶向药物,待患者基本情况达到要求,可考虑进行手术。术后,原则上只要患者胃 肠道功能恢复且能耐受药物治疗,应尽快进行后续 药物治疗。对于 R0 切除者,术后药物维持时间可 参考辅助治疗的标准,以药物治疗前的复发风险分 级来决定辅助治疗的时间;对于姑息性切除或转移、 复发患者(无论是否达到 R0 切除),术后分子靶 向药物治疗与复发 / 转移未手术的 GIST 患者相似。,GIST 术后辅助治疗,(1)危险度分级 :危险度分级是评估辅助治疗 适应证最主要的标准,目前推荐依据 NIH 2008 版 (中国共识改良版)危险度评估具有中高危复发风险的患者作为辅助治疗的适应人群 。(2)基因分型 :PDGFRA 外显子 18 D842V 突 变 GIST 对伊马替尼原发耐药,辅助治疗未能获益,不推荐给予伊马替尼辅助治疗。 c-kit 外显子 9 突变、野生型 GIST 能否从辅助治疗中获益存在争议,但相关研究样本量小,证据 级别尚不够充分,暂不能作为评估辅助治疗适应证的依据,建议开展进一步的临床研究 。,辅助治疗适应证,(1)治疗剂量 :不论何种基因类型,推荐伊马替尼辅助治疗的剂量均为400 mg/d。研究表明,c-kit 外显子 9 突变 GIST,接受伊马替尼 400 mg/d 辅助 治疗能否获益存在争议,但目前尚无证据支持 c-kit 外显子 9 突变患者辅助治疗应增加剂量至 600 mg/d 或 800 mg/d。,辅助治疗剂量和时限,辅助治疗剂量和时限,(2)治疗时限 :中度复发风险 :非胃(主要 为小肠、结直肠)来源的中危 GIST 危险度高于胃来源的中危 GIST,复发风险相对偏高 ,建议对非胃来源的 GIST,伊马替尼辅助治疗3年 ;胃来 源的 GIST,伊马替尼辅助治疗 1 年。高度复发风险 :高度复发风险 GIST,辅助治疗时间至少 3年 ;发生肿瘤破裂患者,可以考虑延长辅助治疗时间。,(3)复发后处理 :伊马替尼辅助治疗期间出现 GIST 复发或转移,考虑伊马替尼耐药,建议依据耐药后原则处理。 伊马替尼辅助治疗停药后出现 GIST 复发或转移,目前尚缺乏高级别的循证医学证据以推荐最佳 后续治疗方法,建议进行前瞻性临床研究。,转移复发 / 不可切除 GIST 的治疗,伊马替尼 一线治疗 伊马替尼是复发转移/不可切除 GIST 的一线治疗药物,标准剂量为 400mg/d。,转移复发 / 不可切除 GIST 的治疗,而 c-kit 外显子 9 突变 患者,有国外学者主张伊马替尼的初始治疗剂量应 为 800 mg/d。鉴于国内临床实践中,多数患者无法耐受伊马替尼 800 mg/d 治疗,因此对于 c-kit 外显子 9 突变的我国 GIST 患者,初始治疗可以给予伊马替尼 600 mg/d;对于体力评分较好可耐受高 强度治疗的 c-kit 外显子 9 突变患者,也可直接给 予伊马替尼 800 mg/d。如伊马替尼治疗有效,应 持续用药,直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。,伊马替尼的常见不良反应包括水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛以及腹泻 等 ;大多数不良反应为轻至中度,对症支持治疗即可改善或恢复正常。,转移复发 / 不可切除 GIST 的治疗,伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择,如果在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展,首先应确认患者是否严格遵从了医嘱,即在正确的剂量下坚持服药 ;在除外患者依从性因素后,应按以下原则处理。,伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择,(1)局限性进展 :局限性进展表现为伊马替尼 治疗期间,部分病灶出现进展,而其他病灶仍然稳 定甚至部分缓解。 局限性进展的 GIST,在手术可以完整切除局 部进展病灶的情况下,建议实施手术治疗,术后可 依据病情评估与需要,选择继续原剂量伊马替尼治疗、换用舒尼替尼治疗或伊马替尼增加剂量治疗 ; 如未能获得完整切除时,后续治疗应遵从 GIST 广 泛性进展的处理原则 ;GIST 广泛进展时,不建议采取手术。,伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择,对于部分无法实施手术的 GIST 肝转移患者,动脉栓塞与射频消融治疗也可以考虑作为姑息治疗 方式 ;而不宜接受局部治疗的局灶性进展患者, 建议换用舒尼替尼治疗或伊马替尼增加剂量治疗。,(2)广泛性进展 :对于标准剂量的伊马替尼治 疗后出现广泛进展者,建议换用舒尼替尼或选择伊马替尼增加剂量治疗。 舒尼替尼治疗 :37.5 mg/d 连续服用与 50 mg/d (4/2)方案均可作为选择。尽管缺乏随机对照研究, 但是舒尼替尼 37.5 mg/d 可能获得更好的疗效与耐受性。国内研究数据显示,中国患者接受舒尼替尼 治疗生存获益高于西方患者 ,药物不良反应经对症治疗后可获得缓解。 伊马替尼增加剂量 :考虑耐受性问题,推荐我国 GIST 患者优先增量为 600 mg/d。伊马替尼增加剂量后的不良反应经对症治疗后可获得缓解。,伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择,伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的治疗,瑞戈非尼治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的转移 / 不可切除的 GIST,可显著延长患者总生存期,推荐用于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的三线治疗。 常见不良反应包括乏力、高血压、手足综合征、口 腔黏膜炎、贫血与粒细胞减少 。 瑞戈非尼治疗失败的 GIST 患者,建议参加新 药临床研究,或者考虑给予既往治疗有效且耐受性 好的药物进行维持治疗。,c-kit/PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效的相关性,c-kit/PDGFRA 基因突变类型可以预 测分子靶向药物的疗效。一线治疗中,c-kit 外显子 11 突变者接受伊马替尼治疗疗效最佳 ;二线治疗中,原发 c-kit 外显子 9 突变和野生型 GIST 患者接受舒尼替尼治疗 的生存获益优于 c-kit 外显子 11 突变患者,继发性 c-kit 外显子 13、14 突变患者接受舒尼替尼治疗疗 效优于继发性 c-kit 外显子 17、18 突变患者 ; 三线治疗中,继发性 c-kit 外显子 17 突变患者接受 瑞戈非尼治疗取得了较好的疗效 ;PDGFRA D842V 和 D816V 突变可能对伊马替尼、舒尼替尼与瑞戈 非尼治疗原发性耐药 。,血药浓度监测,如果有条件,建议对下列患者进行伊马替尼血药浓度检测: 伊马替尼400 mg一线治疗进展的患者 ;药物不良反应较重的患 者,如系血药浓度过高引起,可以在保证有效血药浓度的情况下,酌情减量 ;未遵从医嘱定期定量服药的患者。如 GIST 患者的血浆伊马替尼浓度低于 1100 ng/ml,临床疗效降低,疾病很快进展。,药物疗效的判断,(1)原发耐药与继发耐药 :原发耐药的定义为 接受伊马替尼一线治疗 6 个月内发生肿瘤进展 ;继发耐药的定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后,随着治疗时间的延长再次出现肿瘤

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