降钙素原与C反应蛋白文献阅读

降钙素原（PCT）与C-反应蛋白（CRP）,文献阅读报告3,细菌感染的诊断是临床所有科室面临的重要难题,SIRS 的表征非常不特异， 而且很多非脓毒症的病人也会出现该表征脓毒症: 缺乏特异的临床症状微生物学上对感染的检测通常是阴性， 或需要较长时间才获得结果微生物培养时，不一定能反映全身炎症的主体反应或器官机能障碍的出现,过度使用抗生素 使用抗生素疗程过长,病人: 抗生素耐药, 医院内感染. 医院: 病人留院，抗生素成本,如何克服这些困难?,有效指标协助临床判断 增加临床细菌感染诊断的准确性 更早作出适当的治疗决定,提纲,一、降钙素原（PCT）概况及临床意义二、C-反应蛋白（CRP）概况及临床意义三、降钙素原与C-反应蛋白的特点比较四、降钙素原指导抗生素使用的研究进展,PCT的发现,1993年，法国学者（ Assicot M ）第一个发现PCT在严重细菌感染时显著升高，而在不是细菌感染时不升高或轻微升高，从而可以在临床上鉴别细菌感染和非细菌感染,一、降钙素原概况介绍及临床意义,降钙素原介绍,降钙素原（PCT）是血清降钙素（CT）的前肽物质，是由116个氨基酸组成的糖蛋白质，在正常生理情况下，由甲状腺C细胞分泌产生。健康人血液中的PCT浓度非常低，小于0.05ng/ml。在炎症刺激特别是细菌感染或脓毒血症状态下，机体各个组织、多种细胞类型均可产生PCT并释放进入血液循环系统。,在细菌感染/脓毒血症状态下，降钙素原在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,PCT,Mller B. et al., JCEM 2001,CT（降钙素）,脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放PCT,正常情况下,主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素,降钙素原参考值,健康人的血浆PCT质量浓度低于0.05 ngml。老年人、慢性疾病患者、以及不足10的健康人血浆PCT质量浓度高于005 ngml，最高可达01 ngml，但一般不超过03 ngml。脓毒症患者PCT的诊断界值为超过05 ngml，严重脓毒症和脓毒性休克患者PCT质量浓度波动在5500 ngml之间。极少数严重感染患者血浆PCT水平超过1000 ngml。,降钙素原急诊临床应用专家共识组. 降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识J. 中华急诊医学杂志, 2012, 21(9):944-951.,新生儿PCT的参考值,PCT 水平在新生儿期不受母体水平的影响，仅与新生儿自身细菌感染的严重程度有关，新生儿出生后2d内PCT生理性增高。出生12h以内2g/L,生后2435h达峰值（可高达20g/L）而后下降，出生72h降至成年人水平新生儿PCT推荐值,出生时0.55g/L1224h4.7g/L3648h1.7g/L出生72h0.05g/L,早产儿PCT的特点,早产儿血清PCT于生后28 h达到高峰，其峰值较足月儿低，于生后7296 h降至正常水平早产儿非感染组与足月儿非感染组PCT水平比较无显著性差异-早产儿可参考足月儿正常值，早产儿感染组与早产儿非感染组PCT水平比较无显著性差异-PCT对早产儿感染的预测意义偏小，应结合临床表现、CRP等综合判断,降钙素原的稳定性和动力学,PCT在血清/全血/血浆中非常稳定室温下放置24小时，PCT血浆浓度仅降低12%4摄氏度下放置24小时，仅降低6%PCT的诱导期比细胞因子类长，约4-12小时，但比CRP的诱导期明显短,PCT的生物学特点,快速：感染开始后3小时即可测得，12小时左右可达到峰值峰值最高可达1000 ng/ml半衰期: 接近24 hrs几乎不受肾功能状态影响,正常情况下，是降钙素的前体健康人血液中浓度非常低， 0.5ng/ml。PCT0.05ng/ml的患者患高风险细菌性感染的可能性非常小，PCT浓度从0.5ng/ml上升超过2ng/ml时，严重细菌感染或脓毒症的发生率增高，如果PCT值大于 2ng/ml甚至大于10ng/ml时，脓毒症、严重脓毒症或者脓毒症休克的可能性非常大（超过90%），高水平PCT表明全身炎症反应非常严重，死亡风险很高，应立即开始抗生素及针对性治疗。,PCT浓度同疾病严重程度紧密相关,50,40,30,20,10,0,No Sepsis,Sepsis,PCT (ng/ml),n = 19,n = 8,n = 22,n = 96,Severe Sepsis,SepticShock,Zeni et al.Clin Intens Care (1994), suppl.,降钙素原急诊临床应用专家共识组. 降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识J. 中华急诊医学杂志, 2012, 21(9):944-951.,3.抗生素治疗效果的评估:监测PCT的变化趋势可以作为抗生素治疗效果的评估手段，如果PCT在治疗开始的72 h内每天较前一天下降30以上，认为治疗有效，可继续使用原抗生素方案。对某些疾病（如肺炎、尿路感染）或成功去除感染灶后（感染导管拔除）的患者，经3、5 d的抗生素治疗后应用PCT进行评估，如果PCT水平较初始值下降90以上，建议停止抗生素治疗。如果治疗最初几天内PCT水平不降，提示该治疗方案效果不佳，应结合临床情况调整治疗方案。PCT持续升高或者不降是治疗无效的表现。例如在严重社区获得性肺炎(SCAP)、院内获得性肺炎(HAP)以及呼吸机相关性肺炎(VAP)中，PCT水平与痰细菌培养阳性率、病情的严重程度呈正相关。初始PCT水平高并且在治疗过程中持续升高或不降是预后不良的标志。,4.大手术和严重创伤患者细菌感染并发症监测 与细胞因子和其它炎性指标不同的是，在创伤和手术时血浆PCT浓度通常不升高或轻微的升高。没有细菌污染或内毒素释放的轻度创伤和小手术病人血浆PCT多处于正常范围之内，心胸外科手术出现轻微的升高，胃肠道手术及严重多发伤和烧伤病人血浆PCT通常在术后或伤后两天内出现暂时升高，但一般不超过23ug/L，推测这可能是肠道内毒素移位所致。若不并发细菌感染、脓毒症和MODS则很快下降。术后或伤后并发细菌感染，血浆PCT则一直保持高水平或持续升高，若感染和脓毒症得到根除和控制则很快下降至正常水平。,5、胰腺炎鉴别诊断 国外学者把50例急性胰腺炎患者按水肿性、无菌坏死性和感染坏死性胰腺炎分成三组，并检测血浆PCT、IL-8和CRP浓度，结果发现感染坏死组平均PCT和IL-8明显高于无菌坏死组，而CRP在两组间无差别。水肿性胰腺炎组三种指标均最低。通过ROC曲线统计分析，预测感染性坏死胰腺炎的最佳分界值PCT为0.8ug/L，IL-8为112ug/L，以此分界值为基准预测感染性坏死胰腺炎PCT的敏感性、特异性，准确度分别为94%、91%、92%，IL-8的敏感性、特异性、准确度分别为72%、75%、74%。相比之下，PCT与感染坏死性胰腺炎发生最为相关。,PCT水平增加但没有系统细菌感染的几种情况：,大创伤、大手术、烧伤、OKT3-抗体治疗的前几天小细胞肺癌和甲状腺C细胞癌持续性或重症心源性休克，或持续性器官灌注异常的病人出生48小时内的婴儿长期血液透析患者血浆PCT值可达1.5ng/ml,PCT的临床价值鉴别诊断,降钙素原急诊临床应用专家共识组. 降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识J. 中华急诊医学杂志, 2012, 21(9):944-951.,PCT的临床价值临床监测,大手术和严重创伤患者细菌感染并发症监测自身免疫性疾病和肿瘤患者细菌感染并发症监测其他：寄生虫感染、ICU患者等,PCT的临床价值提示预后,脓毒症：PCT浓度升高提示预后不良MODS：PCT浓度持续升高暗示预后不良感染：抗感染治疗有效，PCT几天内恢复正常,二、C反应蛋白（CRP）概况及临床意义,CRP是一种能和肺炎链球菌的荚膜C多糖结合，由5个相同的亚单位（23KD）以非共价键聚集形成的环状五聚体蛋白，分子量为115 KD，半衰期为19h，多由白细胞介素-6（IL-6）等炎性分子刺激肝脏细胞合成。正常人血清中CRP含量极微。近年相继采用胶乳增强的免疫比浊法等技术大大提高了分析的灵敏度（检测低限为0.005-0.10mg/L不等），用这些方法所进行测定的CRP称超敏或高敏CRP（英文缩写为hs-CRP）。,C-反应蛋白参考值,感染性疾病： CRP值为10-50mg/L，表示轻度感染CRP值升为100mg/L，表示较严重的感染CRP值大于100mg/L，提示炎症活动明显，存在败血症或侵袭性感染等严重感染。在CRP下降至正常时，中断抗菌药物治疗。新生儿细菌性感染：一般新生儿血清CRP水平2mg/L，大于此值即与细菌感染的严重程度有关。用于心血管疾病危险性评估时： 一般认为，hs-CRP1.0mg/L为低危险性；1.03.0mg/L为中度危险性；3 mg/L为高度危险性。,C-反应蛋白监测适应症,鉴别细菌感染与病毒感染监控感染病情变化及术后感染预测心血管病危险用于疾病的随访和监控疗效,1.鉴别细菌感染与病毒感染 CRP是急性时相反应蛋白之一，在感染发生后6-8h开始升高，24-48h达到高峰。比正常值高几百倍，升高幅度与感染的程度呈正相关。病毒感染时，CRP不增高（除了一些严重侵袭导致组织损伤的病毒如腺病毒、疱疹病毒等）2.监控病情变化及术后感染，并用于抗生素疗效观察 CRP在血中升高的幅度与感染的程度正相关。有研究表明，术后6小时左右，CRP开始升高，如无并发症应在术后三天下降直至正常，如术后出现感染，则CRP长时间不下降；术前CRP升高者，术后感染率也远高于术前CRP不高者。对细菌感染作抗生素治疗时，动态检测CRP是必要的，它比临床体征更早作出并发症警报和治疗效果的判定，在粒细胞缺乏症或机体免疫状态抑制时更有临床意义。,3.预测心血管病危险 持续的轻度CRP升高，说明有持续的炎症存在，可用于预测动脉粥样硬化的发生。有研究证实，与低水平CRP妇女相比，高水平CRP妇女患血管性疾病的危险度增加5倍，发生心梗或中风的危险度增加8倍。急性心肌梗死时CRP升高，在无溶栓治疗时与梗死范围呈正相关，在与梗死有关的冠状动脉完全堵塞时CRP更高。CRP可作为缺血性中风预后的独立预报指标，CRP大于10mg/L比小于10mg/L者危险性大得多。如CRP与总胆固醇、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值三者结合在一起更可预知发生心肌梗死的相对危险度。,4.用于疾病的随访和监控疗效 在疾病发作后的6小时CRP含量即迅速升高，持续的时间与病程相仿，一旦疾病恢复，CRP含量迅速下降，对临床有一个先驱预报作用。若CRP持续升高或再度回升提示必须予以重视。因此，在病程中，作一系列CRP测定，对观察是否病情加重，呈现并发症和治疗监控等提供了有价值的信息。,三、降钙素原与C-反应蛋白的特点比较,降钙素原（PCT）与C反应蛋白（CRP）的比较,据研究，PCT与CRP临床符合性比较结果显示：PCT灵敏度=85；特异度= 86.7；总符合率=85.7。PCT与CRP灵敏度=9O；特异度=67；总符合率=8O。数据显示PCT和CRP在疾病灵敏度上差异不明显，但在特异性上PCT的特异性明显高于CRP。CRP：是一种急性时相蛋白，多种感染及非感染因素均可引起CRP升高，包括在心血管疾病中也会导致其升高。 炎症发生12h后才能检出。因此，CRP对细菌感染诊断准确性较差， 临床单凭CRP一项标志物，大大限制了辅助诊断作用。临床需要更敏感、更特异的标志物来提高对重症感染和败血症的诊治。,PCT作为新的感染标志物，水平不受非感染因素影响。 因此PCT对细菌感染的诊断价值明显高于CRP，是一项灵敏度好，特异性高的具有鉴别诊断意义的新指标。鉴别细菌性感染和非细菌性感染的能力明显的优于CRP，而且PCT还可以辅助临床诊断重症感染和败血症的需求。PCT对细菌感染发生的局部感染或全身感染在临床指导上比CRP更具意义，CRP目前对全身感染有一定的敏感性，在针对局部细微感染其作用是受限制的。PCT比CRP在抗生素治疗效果上更具有的指导性，PCT可避免抗生素乱用。,PCT与其他传统炎性指标的比较,WBC计数 :不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏，尚有许多因素能够影响WBC计数，缺乏敏感性和特异性ESR：可作为许多感染和非感染疾病诊断的辅助参考指标，但无特异性，影响因素多IL6：一种前炎症细胞因子，脓毒症时IL6的水平可以诊断感染及判定预后,但其他非感染因素也会引起IL6的非特异性升高,PCT与其它炎症反应因子,CRP：特异性低，仅仅是急性时相反应标志物PCT：公认的细菌感染的生物标志物,Meta- analysis：10篇文献，905个病人PCT: 88%敏感性 81%特异性CRP: 75%敏感性 67%特异性 Silmon K. et al.,Clin. Infect. s.2004,39:206-17,四、降钙素原指导抗生素使用的研究进展,细菌耐药是当今抗菌治疗的一个重要问题，细菌耐药之所以日趋严重，与人们滥用抗生素不无关系，PCT提供了一个非常可靠的指导抗生素应用的指标。,Mirjam等将PCT值分成如下数值，并且依据此标准指导临床抗生素的治疗,降钙素原急诊临床应用专家共识组. 降钙素原(PCT)急诊临床应用的专家共识J. 中华急诊医学杂志, 2012, 21(9):944-951.,Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections:cluster-randomised,single-blinded intervention trial,随机单盲干预试验研究对象：2002年12月-2003年4月瑞士巴塞尔大学附属医院中的243例怀疑下呼吸道感染患者对照组：119例；PCT组：124例旨在基于一种以降钙素原PCT为新的临床治疗策略，用来减少临床怀疑下呼吸道感染（LRTI）病人抗生素的使用，以及临床效果的观察。Christ-Crain et al., Lancet 2004,结果：与常规抗生素治疗组相比，PCT指导组使用抗生素患者的比例减少了47%，平均每个患者的抗生素花费减少了52%；而两组临床预后指标及长期预后指标相比无统计学差异。结论：通过测定PCT 水平以及在整个抗生素治疗过程中的动态变化，可以有效的确定其抗生素治疗的启用和持续时间，有效的控制抗生素的使用,但却可以达到同样的治疗效果。,降钙素原指导ICU重症感染抗生素应用的Meta分析,Meta分析国内外公开发表的临床随机对照试验927例ICU治疗的严重细菌感染的成年患者干预措施: 应用血清PCT 浓度指导抗生素治疗方案对比传统抗生素治疗方案。测量指标: 主要指标：抗生素使用率、抗生素使用疗程; 次要指标: 病死率、ICU 治疗天数、住院天数。 邓佳，陈红，唐永江等. 降钙素原指导ICU 重症感染抗生素应用的Meta 分析J.中国呼吸与危重监护杂志，2011,10（2）：176-180,结果显示：与对照组相比，PCT 组缩短抗生素使用周期(MD=-2.01，95%CI(-2.37，-1.64)，P0.00001)，而死亡率OR=1.11,95%CI( 0.83,1.49),P=0.57及ICU 治疗天数MD=0.49，95%CI(-1.44，2.42) ，P=0.62无显著差异。结论：PCT 指导ICU 严重感染的抗生素治疗能有效减少抗生素的应用，并且是安全的。,以降钙素原指导脓毒症患者抗菌药物应用的Meta分析,Meta分析研究类型：国内外公开发表的临床随机对照试验（RCT）、半随机对照试验（qRCT）、提到随机而未说明具体随机方法的临床试验；无论是否采用盲法或实施分配隐藏均纳入。 对象：纳入符合美国胸科学会脓毒症的诊断及分期标准的患者10，年龄18岁，性别、种族、国籍及疾病严重程度不限。排除严重心、肝、肾、脑、血液系统等并发症或合并其他严重原发性疾病、精神病患者，妊娠期、意向妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者。干预措施：试验组患者通过监测血清PCT浓度干预抗菌药物治疗疗程；对照组患者通过检测血常规、体温并结合临床医师主观评价等传统方法干预抗菌药物治疗疗程。结局指标： 主要指标：抗菌药物使用时间；次要指标：病死率、重症加强护理病房（ICU）治疗时间、总住院时间。计算机检索 PubMed（1966.12015.12）、EMBase（1974.12015.12）、Cochrane 图书馆、中国期刊全文数据库（CJFD，1980.12015.12）、万方数据库（Wanfang，1970.12015.12）。 英文检索词包括“Severeinfection”“SEPSIS”“Procalcitonin”“Clinicaltrials”“Randomize dcontrol trials”；中文检索词包括“严重感染”“脓毒症”“降钙素原”“临床试验”“随机对照试验”,采用改良Jadad评分法制定的量表评价纳入研究质量。采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果显示：与对照组比较，试验组患者抗菌药物使用时间减少2.52 d，差异有统计学意义；病死率是对照组的 1.14 倍、ICU 治疗时间减少0.22 d、总住院时间减少 1.81 d，但差异均无统计学意义。亚组分析显示：对于社区获得性肺炎、泌尿道感染引发的脓毒症，PCT组抗菌药物使用时间显著短于对照组，差异有统计学意义；而对于呼吸机相关肺炎、腹腔内感染、血流感染引发的脓毒症，两组患者抗菌药物使用时间比较差异无统计学意义。提示以PCI指导抗菌药物使用并不能缩短所有器官感染引起的脓毒症的抗菌药物使用疗程。综上所述，以PCT指导脓毒症患者抗菌药物治疗可以有效缩短抗菌药物使用时间。临床可以考虑将其作为炎症标记物用于指导合理使用抗菌药物。,本次系统评价也存在一些局限性，主要是将PCT应用于脓毒症抗菌药物治疗的研究较少，而且每项研究样本量亦较小，所以无法更进一步对研究人群或疾病类型进行亚组分析，从而不能得到更有意义的结