肺动脉高压的药物治疗课件

肺动脉高压的药物治疗,前 言,PAH是心血管疾病中的癌症 肺动脉高压分为原发性（或特发性）和继发性两类。原发是原因不明的肺动脉高压，属少见致命性疾病。继发性肺动脉高压可发生于重症慢性肺疾病、心瓣膜病冠心病先天性心脏病、风湿性心脏病、艾滋病等，除有肺动脉高压的表现外，还有原发病的表现。,前 言,PAH七成多患者是年轻人 平均发病年龄是36岁，75患者集中于2040岁年龄段，还有15患者年龄在20岁以下，几岁的孩子也会发病。,前 言,PAH是一种极易被误诊的疾病,初诊误诊率高达90以上 肺动脉高压临床少见，临床症状缺乏特异性，如果接诊医师对肺动脉高压的诊断程序不清楚，不熟悉肺动脉高压的分类，易误诊为一般心脏病或者哮喘。,前 言,PAH平均存活期是34年，能够治疗但目前尚无特效治愈方法 肺动脉高压患者75病人死于诊断后的5年内，症状出现后平均生存期为1.9年；有右心衰表现者，平均生存时间小于1年。随着治疗手段的进步，患者生存时间在逐年增加。及时早期诊断治疗可使20病人的病情稳定，甚至痊愈。,肺动脉高压,PAH, pulmonary hypertensionWHO定义：是指静息时肺动脉平均压3.33kPa(25mmHg)或运动时肺动脉平均压4kPa(30mmHg)。正常人休息时：1825mmHg,肺动脉高压“高危人群”特点,有肺动脉高压家族史者， 先天性心脏病患者 ， 有结缔组织疾病尤其是硬皮病者硬皮病患者每年应主动要求做超声心动图和肺动脉功能测试。PAH患者女性多于男性，比例为3:1左右。,肺动脉高压“高危人群”特点,在服用减肥药品（食欲抑制剂）人群中，发病率比普通人群要高2550倍。艾滋病毒感染者，有肺栓塞或静脉血栓栓塞症病史的患者。有下肢静脉曲张、长期卧床、活动少的老年患者容易发生此病。,肺循环,肺循环包括右心室、肺动脉、毛细血管及肺静脉，其主要功能是进行气体交换。血流动力学有以下四个特点： 压力低 阻力小 流速快 容量大,肺动脉高压的发病机制,肺动脉平均压 肺静脉平均压 肺血管阻力肺血流量肺静脉高压:毛细血管后性肺动脉高压高阻力性肺动脉高压:肺周围血管阻力增加高动力性肺动脉高压:肺血流量增加,肺动脉高压的基本病理改变, 肺血管收缩 肺血管构形重建 肺小血管内微血栓形成 任何原因引起的肺动脉高压只要有足够的严重程度和时间，均可引起肺小动脉和肌型小动脉解剖和结构上的变化管壁增厚及管腔狭窄，晚期局部萎缩及管腔扩张。,肺动脉高压的发病机理,1998年WHO关于脉高压的分类, 肺动脉高压 肺静脉高压 与呼吸系统疾病或低氧血症并发的肺高压 慢性血栓形成或栓塞性疾病引起的肺动脉高压 直接影响肺血管疾病导致的肺动脉高压,2003年Venice肺动脉高压分类, 散发的肺动脉高压（IPAH） 家族性的肺动脉高压（FPAH） 与以下情况有关： 结缔组织疾病 先天性心脏病 HIV感染 药物和毒物 其他 肺动脉高压合并显著的静脉和毛细血管异常 肺静脉阻塞性疾病 肺毛细血管的多发性血管瘤 永久性的胎儿循环,肺动脉高压的症状, 轻症或早期患者可无任何症状，心悸、气促、 乏力、胸痛及晕厥在中晚期患者中常见，部分 重症病例可有紫绀。 肺动脉瓣区第二心音亢进、收缩早期喀喇音和 收缩期喷射性杂音。 右心室肥大体征。 右心衰竭体征。如肝肿大、水肿等。,心导管检查,几乎每位怀疑肺动脉高压的患者，凡无禁忌症都要进行心导管检查。 排除先天性心脏病 测量肺动脉楔嵌压（PCWP）或LVEP 查明病情的严重性和预后 测定血管扩张药的疗效，即做血管扩张试验 目的在于明确患者能否使用简单的扩血管药物如钙通道阻滞剂。只有约10%的肺动脉高压患者对血管扩张反应良好。,用药前应明确3个问题, 引起肺动脉高压的原发性疾病 血流动力学指标以及心肺功能 肺循环对扩血管药物的反应性 在进行心导管检查的同时，可以为治疗方案进行评估，即做血管扩张试验。,肺动脉高压的治疗原则,4. 抗凝治疗 5. 一氧化氮吸入 基因治疗,病因治疗扩血管治疗长期氧疗,1. 病因治疗,除少数原发性肺动脉高压外绝大多数肺动脉高压均属于继发性。在肺动脉高压早期原发病治愈后肺动脉高压是可逆的。在晚期原发病控制后肺动脉高压则相应下降。,1. 病因治疗,COPD应积极控制感染，支气管扩张药物，排痰引流改善通气。肺血栓栓塞应采用抗凝治疗。肺结缔组织病或胶原病采用皮质激素治疗。二尖瓣病可行瓣膜置换或瓣膜扩张术。间隔缺损或动脉导管未闭行缺损修补或导管结扎切断缝合术积极纠正心力衰竭。,2. 扩血管治疗,理想的肺血管扩张药应是选择性的松弛肺血管平滑肌并能解除支气管痉挛，改善通气提高PaO2。 但目前的扩血管药物均对体循环有较强的作用。 如有应用指征应及早使用，当发展到晚期绝大多数肺血管狭窄或闭塞那时再用扩血管药物，只能降低体循环阻力更易引起低血压。,2. 扩血管治疗,在确定长期应用血管扩张药以前最好行心导管检查观察急性药物试验的血流动力学效果。如果肺血管阻力减少20%以上，心输出量增加或不变，肺动脉压降低或不变，体循环血压无变化或下降不足以引起副作用，才可长期服用。用药36个月后复查心导管或无创伤性检查。,2. 扩血管治疗,血管扩张药对多数肺动脉高压的即时降压有效。对于血管扩张试验阴性或心功能三级以上者，可以使用内皮素受体拮抗剂、前列环素制剂、磷酸二脂酶抑制剂。这三种药被美国胸科医师协会和欧洲心脏病协会一致推荐为治疗WHO心功能3级肺动脉高压患者的一线用药。,2.1 直接扩张肺血管平滑肌的药物,肼屈嗪 (肼酞嗪)直接松弛小动脉平滑肌而减低外周阻力，降压作用中等。反射性兴奋交感神经而使心排血量增加，从而减弱其降压作用。口服吸收良好与注射效果几乎相同，但生物利用率低， Tmax为1h ， t1/2约24h，但作用可长达12h，大部分在肠或肝被乙酰化代谢。,2.1.1 肼屈嗪 (肼酞嗪),用法：开始1025mg 3次/d，以后递增至50mg，每6小时1次；肌内注射或静脉注射剂量为每次20mg酌情重复每天不超过200mg为宜。 适应于中度高血压，但是一般与利尿药或受体阻断药合用，增强疗效同时减少不良反应。静注用于高血压危象。,2.1.1 肼屈嗪 (肼酞嗪),优点：口服与注射效果几乎相同，长期服用者效果更好。对心脏扩大、二尖瓣关闭不全者用药后射血分数增加，二尖瓣反流减少，运动后引起增高的肺毛细血管楔压降低。慢性肺心病患者服药后不仅心排出量增加，动、静脉氧压差减少，平均肺动脉压下降。,2.1.1 肼屈嗪 (肼酞嗪),不良反应：与扩血管作用有关，包括头疼，恶心，心悸，眩晕，低血压等。单用可以产生水钠潴留。免疫反应引起，最常见是红斑狼疮综合征，溶血性贫血及类风湿性关节炎等。易产生耐药。,2.1.2 硝普钠,强效、短效、速效、低毒，使动脉和静脉扩张，体循环和肺循环阻力下降，增加心肌灌注及供氧，抑制血小板聚集。不能口服，必须连续静脉滴注给药。30s内起效，2min达峰，停止滴定后3min内作用即可消失。其代谢物旒氰酸盐几乎完全从尿排出，消除半衰期约3日。,2.1.2 硝普钠,用法：为避免血压过低应从小剂量开始先以15 g/min静脉滴注，无效时每510min增加1次，每次增加510 g/min，一般剂量为25250 g/min，最高剂量300 g/min。主要用于治疗高血压危象。也用于充血性心力衰竭和急性心肌梗死。还用于麻醉时控制性低血压，以减少手术出血。,2.1.2 硝普钠,不良反应：主要与强烈血管扩张和降压有关，包括恶心、出汗、烦躁、呕吐和头疼，静脉滴注停止则症状迅速消失。大剂量或连续使用，特别肾功不全时易中毒，出现疲劳、厌食、失定向力和精神失常等，应监测旒氰酸盐血药浓度。肝、肾功能不全者禁用。,2.1.3 硝酸甘油,直接松弛血管平滑肌，目前认为含硝基的血管扩张剂都可产生NO。主要扩张全身的小静脉，对小动脉有较小扩张作用，使心肌耗氧量减少。改变心肌血液的分布扩张较大动脉及缺血区的侧支血管；明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状动脉而对阻力血管作用较弱；抑制血小板聚集。,2.1.3 硝酸甘油,舌下给药12min起效，310min达峰，迅速离开血液在各组织分解， 持续2030min。口服易吸收，但肝脏首过消除明显，生物利用度仅8%，不宜口服。 2乳膏皮肤吸收，药物缓慢释放，在肝失活前达靶器官，3060min起效，持续812h。静注时12min起效，维持35min。,2.1.3 硝酸甘油,用法：舌下含化，0.3mg/次，根据病情也可静脉滴注，明显扩张肺血管床， 对伴有冠心病或高血压的肺动脉高压效果好。主要用于治疗和预防各种类型心绞痛。也可用于充血性心力衰竭及急性心肌梗死的治疗。,2.1.3 硝酸甘油,不良反应：常见头疼，头、面、颈皮肤发红 ，直立性低血压也很常见。剂量过大则心率加快、心肌耗氧增加，加剧心绞痛，可引起高铁血红蛋白症。低血压、青光眼禁用。连续使用易产生耐药，并与其他硝基酯类产生交叉耐药。,2.2 受体阻滞药,1 、2 受体阻断药 短效受体阻断药竞争性 酚妥拉明、妥拉唑啉 长效受体阻断药非竞争性 酚苄明1 受体阻断药 哌唑嗪,2.2.1 酚妥拉明,短效、非选择性、-受体阻滞剂拮抗血液循环中肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，使血管扩张而降低周围血管阻力；拮抗儿茶酚胺效应，但对正常人或原发性高血压患者的血压影响甚少；能降低外周血管阻力，使心脏后负荷降低，左心室舒张末压和肺动脉压下降，心搏出量增加。,2.2.1 酚妥拉明,肌注20 min达峰，持续3045 min；静注2 min达峰，持续1530 min， t1/2 约为19 min，13%以原形自尿排出。用于诊断嗜铬细胞瘤及治疗其所致的高血压发作，包括手术切除时出现的高血压；治疗左心室衰竭；治疗去甲肾上腺素静脉给药外溢，用于防止皮肤坏死。,2.2.1 酚妥拉明,不良反应： 较常见的有直立性低血压，心动过速或心律失常，鼻塞、恶心、呕吐等； 晕厥和乏力较少见； 突然胸痛（心肌梗死）、神志模糊、头痛、共济失调、言语含糊等极少见。,2.2.2 妥拉唑林,与酚妥拉明相似但较弱，能使周围血管舒张而降压但作用不稳定。能兴奋心肌及增加胃酸分泌。 视网膜色素变性、黄斑变性、视网膜中央动脉栓塞、视神经萎缩、玻璃体混浊等，也用于慢性单纯性青光眼早期诊断的激发试验。 不良反应：潮红、寒冷感、恶心、腹上区疼痛、 心动过速、 直立性低血压等。,2.2.3 酚苄明,长效、非选择性的1、2阻断剂。作用似酚妥拉明，但较持久，用药1次可持续34日。口服后数小时开始起作用，作用可持续34日， t1/2 约24小时。在肝内代谢，大部分于24小时内从肾和胆汁排出。,2.2.3 酚苄明,可用于周围血管疾病，也可用于休克及嗜铬细胞瘤引起的高血压。可阻断受体而抑制输精管、精囊及射精管的蠕动因而性交时间延长，可治疗早泄。可选择性松弛前列腺组织及膀胱颈平滑肌而不影响膀胱逼尿肌的收缩，从而缓解梗阻，顺畅排尿。用于前列腺增生患者可使其尿频、尿急、排尿困难等症状改善，残余尿量减少。,2.2.3 酚苄明,不良反应：可有轻度的口干、鼻塞、头晕、乏力、胃肠道刺激等症状，个别患者有心悸、早搏。体位性低血压。不宜与胍乙啶、拟交感胺类药合用。,2.3 受体兴奋药,常用药物如异丙肾上腺素、特布他林（叔丁喘宁）、多巴酚丁胺等。主要作用是兴奋心肌，增加心输出量支气管解痉，扩张血管作用较差故对于支气管哮喘或喘息型支气管炎所致肺动脉高压作用较好。,2.4 血管紧张素转换酶抑制药,常用药物如卡托普利(巯甲丙脯酸)、依那普利(苯丁酯脯酸)等。通过血管紧张素转换酶的抑制降低其活性，阻断肾上腺素-血管紧张素-醛固酮系统，使血管紧张素与醛固酮生成减少周围血管扩张阻力。,2.5 钙拮抗药,常用药物如硝苯地平(硝苯吡啶)、地尔硫卓(硫氮卓酮)、维拉帕米、尼卡地平等。能阻滞血管平滑肌细胞膜的Ca2+通道而松弛血管平滑肌从而降低肺血管阻力及肺动脉高压。还可松弛支气管平滑肌，降低气道阻力改善通气功能，故对缺氧性肺动脉高压效果更佳。,2.6 前列环素制剂-依前环素钠, 药理机制 血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物，能抑制血小板聚集，对冠脉、全身血管和肺血管有强烈舒张作用。本品的抗凝作用是目前已发现的抗凝药中药效最强的，但价格亦非常昂贵。,2.6 前列环素制剂-依前环素钠, 适应症 前列环素很早就用于肺动脉高压的治疗。目前开发成功的新制剂依前列醇，已成为治疗肺动脉高压的“金方法”尤其适用于原发性肺动脉高压，效果显著，对于其他原因引起者效果一般。,2.6 前列环素制剂-依前环素钠, 不良反应 不良反应发生率与剂量有关。静滴时有面部潮红、不可处理的腹泻、下颌疼痛、血小板减少、系统性高血压、头痛、不安、焦虑、呕吐、心动过缓等不良反应。,2.6 前列环素制剂-依前环素钠, 注意事项 其t1/2极短，故须持续输注才能维持药效，必须中心导管给药和留置导管。,2.7 内皮素受体拮抗剂-波生坦, 药理机制 内皮素受体阻断剂高取代嘧啶衍生物或内皮素-1受体 (ET-1) 的竞争性阻断剂，与血管中的内皮素受体A (ETA)及脑、上皮和平滑肌细胞中的内皮素受体B (ETB)结合。,2.7 内皮素受体拮抗剂-波生坦,ET-1是一种强效的内源性血管收缩剂并有增生、致纤维化和致炎作用，在肺动脉高血压(PAH)患者的血浆和肺组织中浓度较高。ET-1在肺循环中的阻断作用可使肺血管抗性降低以及减弱慢性高血压对血管的重塑作用。,2.7 内皮素受体拮抗剂-波生坦, 适应症 休息或轻微运动时(功能状态评分为或级)出现呼吸困难症状的PAH患者，以及改善运动耐力及相关症状。,2.7 内皮素受体拮抗剂-波生坦, 不良反应 主要为肝损害和致畸作用，常可引起与剂量有关的血清转氨酶活性升高，并可引起血红蛋白显著减少。发生率高于3的不良反应有头痛、潮红、肝功能异常、腿部水肿和贫血。,2.8 磷酸二脂酶抑制剂-米力农, 药理机制 兼有正性肌力作用和血管扩张作用 正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内的环磷酸腺苷（CAMP）浓度增高、胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。,2.8 磷酸二脂酶抑制剂-米力农,与肾上腺素受体或心肌细胞Na+、K+ ATP酶无关。对伴有传导阻滞的患者较安全。血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致，从而降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响。,3. 长期氧疗,长期氧疗即每天供氧15h连续数月或数年可用鼻塞法或气管内供氧法。氧疗可纠正低氧血症。随着PaO2上升，由缺氧引起的肺动脉痉挛缓解肺动脉压下降，肺血流量增加低氧纠正对支气管也有舒张作用，可改善通气。,3. 长期氧疗,氧是能选择性扩张肺动脉的“药物”，可用于任何原因引起的肺动脉高压，特别是缺氧性肺动脉高压。 但少数患者可以产生不良反应，特别是长时间高浓度吸氧。COPD是缺氧性肺动脉高压的主要原因，对慢性阻塞性肺疾病和肺心病患者，主张长期吸氧。,4. 抗凝治疗,肺栓塞所致肺动脉高压抗凝治疗是关键正确及时使用抗凝治疗可逆转肺动脉高压并能防止肺栓塞复发。原发性及先天心脏病（急性发作）所致肺动脉高压，抗凝治疗也有一定疗效。常用的药物有尿激酶、链激酶和组织型纤维蛋白溶酶原激发剂。,5. 一氧化氮吸入,NO即内皮性舒张因子endothelium-derived relaxing factor EDRF主要产生于血管内皮细胞，具有极强的亲脂性，易通过细胞膜当进入平滑肌细胞膜后激活鸟苷酸活化酶使cGMP升高，从而肺血管扩张肺动脉压下降。,5. 一氧化氮吸入,当急性或慢性缺氧使血管内皮损伤，