肺部真菌病诊断和治疗

侵袭性肺真菌病诊断和治疗,中南大学湘雅三医院呼吸内科刘纯,1,真菌定义,单细胞或多细胞构成的一种真核细胞型微生物；组成：细胞壁、细胞膜、细胞核、核膜、核仁、 染色体。 靠寄生或腐生生存； 有性或无性繁殖；,2,真菌分类,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌毛孢子菌念珠菌,组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌,镰刀菌结合菌曲霉,发癣菌小孢子菌表皮癣菌,白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌,黄曲霉黑曲霉构槽曲霉土曲霉,3,真 菌 病,4,易混淆的概念,肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变（寄生、过敏或毒素中毒），也可累及胸膜或纵隔。真菌性肺炎（或支气管炎）：指真菌感染而引起肺（或支气管）以炎症为主的疾病。,5,易混淆的概念,侵袭性肺真菌病：真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的临床疾病。播散性肺真菌病：指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症。,6,侵袭性肺真菌感染（IPFI）,IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染引起IPFI常见真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。,7,中华医学杂志 2003；83（5）,病例来源：北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人，其中134例SFI,我国真菌感染发病情况变化趋势,8,各种念珠菌感染所占的比例,9,念珠菌感染为主白念珠菌为主，呈下降趋势 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隐球菌感染比例上升同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势。,真菌致病菌种的变迁特点,10,IPFI诊 断,11,临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆合格标本获取不易继发性感染常呈双重或复合菌感染，难以定主次实验室检查手段有限结果的评判困难，难以确定病原性,诊 断 困 难,12,侵袭性肺部真菌感染的诊断,诊断IPFI要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染和类似临床表现的肺部疾病；分为确诊、临床诊断及拟诊三个级别,+,+,13,宿主因素,外周血中性粒细胞减少：中性粒细胞计数0.5109/L,且持续 10 d；体温38或36，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用全身类固醇激素3周以上；有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。,14,临床特征,主要特征：侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。次要特征：肺部感染的症状和体征；(2)影像学出现新的肺部浸润影；(3)持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。,15,胸部CT表现的演变,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,侵入性肺曲霉病（IPA）的特征,晕轮征,实变,新月征,D 10 - 20,D 5 - 10,D 0 - 5,16,侵袭型肺曲菌病演变,早期胸膜下结节，伴有晕征，数天后坏死出现空气半月征,17,侵袭型肺曲菌病,M，40岁，AIDS病史，细支气管受累：树芽征，治疗前后对比,18,PCP典型病例,三个月前,八月3日,八月6日,八月20日， 用磺胺10天及17、25天,女性，31岁，因面部红斑6年，反复双下肢水肿10月，咳嗽、气促5天，发热1天入院,19,密度高、界限相对清、支气管充气征阳性、以胸膜为基底,肺念珠菌病,20,Candida albicans infection in a 28-year-old man with acute myeloid leukemia and hematopoietic stem cell transplant.,Franquet T et al. Radiology 2005;236:332-337,21,肺隐球菌感染,M，18岁，体检发现肺部病变，既往体健。WBC、ESR、CRP、HIV、血管炎三项、G试验阴性。肺穿活检证实。,22,肺毛霉病：实变伴中心坏死或空洞形成,Rev Iberoam Micol 2002; 19: 52-56,European Journal of Radiology 51 (2004) 130138,23,毛霉菌肺脓肿治疗后复查,F，40岁，咳嗽、发热1月，有多种自免疾病，服用激素，WBC、ESR、CRP升高，两性霉素B治疗后好转。,24,符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据气管吸引物或合格痰镜检见菌丝，且培养2次同样真菌BALF镜检见菌丝，培养出同样真菌。BALF或合格痰镜检发现新生隐球菌。血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌,微生物学检查（1）,25,符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原阳性血清1,3-D葡聚糖抗原检测（G试验）阳性血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性。,微生物学检查（2）,26,霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,组织病理学（确诊）,27,诊断IPFI的三个级别,28,确 诊,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据1. 霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺 组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。2. 酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织 标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。3. 肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,29,临 床 诊 断,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征 和1项微生物学检查依据（无组织学依据）,30,拟 诊,至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征,31,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,诊断IPFI的三个级别,32,侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药物,33,抗真菌药作用机制,34,35,两性霉素B,抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎 芽生菌、球孢子菌属等有效； 部分土曲霉天然耐药； 皮肤和毛发癣菌通常耐药。 作用强， 耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物,36,药代动力学特点,几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为理想。药物分布：药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的1/2。,37,38,两性霉素B-不良反应肾脏 低钾血症恶性高热、寒战头痛等胃肠道肝脏血液系统心血管系统神经系统过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激,39,两性霉素B用药须知当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。当一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害。,肝肾功能不全患者,肝功能不全患者慎用，严重肝病患者禁用肾功能不全时的剂量调整：,40,两性霉素B用药须知,5%GS溶解，避光输注，输注时间6-8h避免与其他肾毒性药物合用与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应,用药前给予小剂量（2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应静脉滴注时可在液体加入肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。,41,两性霉素B剂型改进,两性霉素B脂质体L-AmB两性霉素B脂质复合物ABLC两性霉素B胶体分散体ABCD适应症：（1）IFI的经验及确诊治疗。（2）无法耐受两性霉素的患者。（3）肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。,42,三唑类药物,伊曲康唑,对接合菌有效,43,三唑类药物抗菌活性比较,44,三唑类药物药代动力学比较,45,棘白菌素类,2001年FDA批准,2005年FDA批准,2006年FDA批准,46,棘白菌素类指南推荐,47,棘白菌素类抗菌谱,对念珠菌、曲霉菌表现出良好抗菌活性，对新型隐球菌无效，对接合菌无效。,48,棘白菌素类药物不良反应,相对安全，不良反应较轻微1、静脉炎 最常见不良反应（10%）2、中枢神经系统 可见头晕、头痛（10%）3、代谢/内分泌 可见低钾、低钙、低镁4、呼吸系统 有罕见肺水肿、肺栓塞的报道5、胃肠道6、肝脏7、皮疹等,49,棘白菌素类用药须知,脑脊液和尿液中没有药物卡泊芬净与环孢素合用时，卡泊芬净药物浓度升高，曲线下面积增加约35%卡泊芬净与他克莫司合用时，卡泊芬净血药浓度下降26%与卡马西平、地塞米松、奈非那韦、苯妥英、利福平合用时，增加卡泊芬净维持剂量至70mg/d,50,5-氟胞嘧啶,抗菌谱 对念珠菌、球拟酵母菌、隐球菌及地丝菌具有较高的抗菌活性，对部分曲菌、着色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。对其它真菌和细菌作用较差。阻断核酸合成，低浓度抑菌，高浓度杀菌。单用易耐药，通常与其他药物联合使用。与两性霉素B具有协同作用。,51,5-氟胞嘧啶不良反应,骨髓抑制 白细胞或血小板减少肝损害 AST、ALT升高肾损害胃肠道反应 恶心、呕吐等中枢神经系统 可见一过性神经、精神异常,52,联合用药,优点：1、机制和靶位不同药物，可能有协同相加效应。2、抗真菌谱不同药物联合，产生更广的抗菌谱。3、减少产生继发耐药的机制。4、减少毒性较大药物剂量，降低药物不良反应发 生率。,53,临床处理程序与策略,54,IPFI的临床处理程序,原发性IPFI:多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI:多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。,55,IPFI的临床处理程序,56,临床诊断治疗,拟诊治疗,靶向预防,一般预防,确诊治疗,IPFI防治策略,57,常见的IPFI,支气管-肺念珠菌病侵袭性肺曲霉病肺隐球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎,58,支气管-肺念珠菌病,非白念增多，在免疫低下者中尤明显。非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势。各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。重症联合用药：氟康唑+两性霉素B，卡泊芬净+氟康唑 ，两性霉素B+5-氟胞嘧啶。,59,常见念珠菌体外敏感性评估,S=敏感 S-DD=剂量依赖敏感 I=中介 R=耐药,60,念珠菌高危因素相应临床表现痰培养白念血培养白念,可以确诊念珠菌肺炎并念珠菌血症,使用广谱抗生素 使用中心静脉导管,疑诊,血流感染表现,不典型的临床表现往往是念珠菌感染的典型表现,61,2008美国感染性疾病学会： 侵袭性肺曲霉病的治疗建议,62,热病桑福德抗微生物治疗指南（38版）,63,隐球菌病-免疫健全者,无症状，仅有呼吸道定植：不需治疗（AII）存在肺部隐球菌病，同时存在播散的风险、神经系统症状或血清隐球菌抗原阳性：腰穿检查！（AI）仅有肺部隐球菌病：初始氟康唑400mg/d，临床改善后减量至200mg/d，总疗程6月（AII）；或伊曲康唑400mg/d*6月（BII）肺部大块型病变或对药物治疗耐药：手术切除（CIII）,64,隐球菌病-免疫缺陷/健全者播散性或CNS病变,两性霉素B 0.7-1.0mg/(kgd)联合氟胞嘧啶100mg/(kgd)治疗2周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治疗8-10周（A），维持治疗612月颅内压增高患者，若CT或磁共振成像（MRI）未发现明确的脑实质占位，建议行脑脊液引流（A），亦可行反复腰椎穿刺、腰椎引流、脑室腹腔分流、临时性侧脑室造瘘及甘露醇治疗（A）,65,肺毛霉菌病,推荐两性霉素B脂质体3-4mg/kg/d静滴泊