肺部真菌感染的困惑和挑战

肺真菌感染的影像诊断,1,问题,深部真菌感染的早期诊断困难，其原因有4方面：早期感染的症状和体征没有特异性，往往易被原发病或已存在的细菌、病毒感染所掩盖。感染部位的影像学改变呈多形性，尽管高分辨薄层CT给临床以提示，但有一定的局限性。病原体检测不敏感，传统的真菌培养阳性率较低，而有时对阳性培养结果（如标本来自开放部位）难以判断是污染、定植还是侵袭。尽管生化和分子技术为快速诊断开拓了广阔的空间，但用于早期临床诊断仍需进一步验证其敏感性和特异性。,2,肺真菌感染中应当澄清的几个概念:,肺真菌病 由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，包括过敏性疾病，如变态反应性支气管肺曲霉病（ABPA）。,3,真菌性肺炎（或支气管炎） 指真菌感染而引起肺（或支气管）以炎症为主的疾病，是肺部真菌病的一种类型，不完全等同与肺真菌病。,肺真菌感染中应当澄清的几个概念:,4,侵袭性肺真菌病 指真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的临床疾病。,肺真菌感染中应当澄清的几个概念:,5,播散性肺真菌病 指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症。,肺真菌感染中应当澄清的几个概念:,6,肺真菌感染中应当澄清的几个概念:,深部真菌感染：指真菌侵入内脏、血液、黏膜或表皮角质层以下深部皮肤结构引起的感染，包括局限性的单一器官感染(如肺念珠菌病、上颌窦曲霉病等)和2个及以上器官(组织)受侵犯的系统性真菌感染(如播散性念珠菌病、真菌血行感染等)。与深部真菌感染相对应的概念是浅部真菌感染，指真菌仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板。,7,肺孢子菌：原称肺孢子虫或卡氏肺囊虫，现已从原虫类划归为真菌类。,肺真菌感染中应当澄清的几个概念:,8,医学真菌分类,9,重要医学酵母菌分类,10,医学重要的霉菌分类,11,致病性真菌与条件致病性真菌的区别,12,致病性真菌（传染性真菌） 属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常的宿主，免疫功能正常的患者易致全身播散。病原性真菌主要有：组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足藓菌和孢子丝菌等。,13,条件致病性真菌（机会性真菌） 如念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、毛霉菌属、青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。多为腐生菌或植物致病菌，对人体的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素时，可导致深部真菌感染。,14,肺曲霉菌病,指由曲霉属真菌引起的一组疾病，包括：食用被曲霉产生的真菌毒素污染食物引起的中毒吸入曲霉孢子或曲霉菌丝片段引起的机体组织、器官的变态反应；曲霉球肺和其他器官的炎症性、肉芽肿性和坏死性曲霉感染；系统性或播散性的曲霉感染。,15,根据临床特点分类：定植： 气道中吸入空气传播的曲霉后持续存在，但不致病。包括肺曲霉球、寄生性支气管曲霉病。过敏：包括过敏性支气管曲霉病、外源性过敏性肺泡炎、曲霉致敏的支气管哮喘。侵袭性肺曲霉菌病：分急性（病程3个月）。主要以累及肺部为主，也可以同时合并有气管、支气管内病变。慢性肺曲霉病：包括曲霉性气管支气管炎（可分为肉芽肿、溃疡性曲霉病）、慢性空腔性（坏死性）肺曲霉病、慢性纤维化性曲霉菌病和肺曲菌球。其中慢性坏死性肺曲菌病可视为侵袭性肺曲霉菌病。,16,肺曲霉菌病,临床症状：寄生型：最常见的是咯血，从少量到大量不等，可有慢性咳嗽、偶有体重减轻。过敏型：急性期有顽固性喘息、发热、咳嗽、咳黏稠或脓性痰，慢性期为肺纤维化和支气管扩张。侵袭型：多见于粒细胞确乏或其它各种高危因素的患者，呈急性肺炎症状，可以迅速进展至呼吸衰竭，咯血是不同于细菌性肺炎的有诊断参考价值的症状。,17,鉴别诊断 表2 几种肺内球形病灶的鉴别点,18,侵袭性肺真菌病,诊断依据：发病危险因素：外周血WBC10 d； 体温38 或 96 h，经积极的抗生素治疗无效；具有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部啰音或胸膜摩擦音等体征；影像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影。,21,22,23,病变大小（ cm3 ）,pauze-2,肺曲霉菌病所引起的CT病变的演变Brodoefel et al. Am J Radiol 2006; 187:404-413.,病变数,天,24,侵袭性肺真菌病,微生物学检查气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次分离到同种真菌；支气管肺泡灌洗液(BALF)经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；合格痰液或BALF直接镜检或培养发现新生隐球菌；乳胶凝集法检 测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；血清1,3-beta-D-葡聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性；血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性。,25,表3 G试验和GM试验的诊断意义,26,慢性坏死性肺曲霉病(Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis, CNPA),临床症状无特异性，虽然影像学上有较为特征性的“空气新月征”，但是其他疾病如肺结核、肺曲霉球、侵袭性曲霉病、肺脓肿、支气管肺癌、肺孢子虫病等也可出现典型的“空气新月征”。特别是当陈旧肺结核或肺脓肿空洞继发曲霉球时，CNPA更难从中鉴别。,27,鉴别诊断,CNPA和肺曲霉球都可以有呼吸道症状如咳嗽咯痰、咯血、胸痛等，但肺曲霉球表现为单纯咯血的较多。CNPA往往为复合症状，如合并有全身中毒症状，而肺曲霉球合并有全身中毒症状的较少。,28,在影像学上，CNPA和肺曲霉球都可有典型的“空气新月征”，但CNPA的空洞常为厚壁、洞壁不规则，且常伴有空洞周围浸润阴影。CNPA另一常见影像表现是结节或团块状肺实变阴影，而肺曲霉球往往可以发现空洞。未经治疗的CNPA，其浸润阴影和空洞会随着时间迁移慢慢的扩大，肺实质萎缩和间质纤维化，最终可发展成为慢性纤维化性肺曲霉病（Chronic fibrosing pulmonary Aspergillosis，CFPA，而肺曲霉球往往无变化。,鉴别诊断,29,鉴别诊断,组织病理检查是诊断CNPA的金标准，也是与曲霉球鉴别的金标准，前者曲霉菌丝既在空洞内生长，又侵袭周围肺组织，但是后者菌丝仅在空洞内生长，且洞壁常有完整的内衬上皮。,30,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）,一种肺部的过敏性疾病，对曲霉菌属的应答导致气道的炎症损伤。,31,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）,32,33,34,35,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）,临床分期,急性皮质类固醇激素反应性哮喘,皮质类固醇激素依赖性哮喘,伴蜂窝肺的终末期纤维化肺病,36,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）,皮质类固醇激素治疗是ABPA的主要治疗方法。用于治疗急性ABPA可以改善肺功能并减少病变的复发。但鉴于长期应用造成严重的免疫损伤和多种代谢异常（包括糖尿病、高脂血症和骨质疏松症），已有了用于治疗ABPA的替代性药物，例如伊曲康唑。ABPA皮应当采取质类固醇激素和伊曲康唑的联合治疗,37,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）,伊曲康唑作为一种减少皮质类固醇激素用量的药物，可根除气道内的曲霉菌。作用机制：减少引起支气管炎症的抗原刺激。加用伊曲康唑治疗的益处超出了长期应用大剂量波尼松的危害。,38,肺接合菌病（毛霉菌）,胸部影像学检查（尤其是胸部CT）可以显示单发或多发性浸润影或结节影，有时呈楔形改变，好发部位多为上叶，可双肺同时受累，下叶较少见。部分患者呈间质性肺炎或肿块样改变，单发或多发，可出现晕轮征（halo征）、新月征和空洞。注射造影剂后边缘增强，偶见胸腔积液。如果肺部病变范围较大可以出现低氧血症。,39,肺隐球菌病,胸部X线胸片多表现为双侧多发性病变，亦可为单侧或局限于某一肺叶，其表现类型多种多样：（1）孤立性块影，直径约27cm；（2）单发或多发结节影；（3）单发或多发班片状影，约10患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；（4）弥漫性粟粒状阴影；（5）急性间质肺炎型，此型少见。,40,呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义念珠菌,侵袭性念珠菌病的危险因素广谱抗生素使用中心静脉导管留置接受全胃肠外营养ICU患者接受肾脏替代治疗中性粒细胞缺乏使用植入性人工装置免疫抑制剂治疗（激素、化疗药物、免疫调节剂）,41,播散性念珠菌病的治疗策略Spellberg et al. Clin Infect Dis 2006; 42:244-251,侵袭性念珠菌病确诊/拟诊,氟康唑,棘白菌素类脂质体两性霉素B伏立康唑,血液动力学不稳定?,光滑念珠菌感染危险因素HIV 感染、糖尿病、长时间住院、手术、导尿、静脉留置导管以及先前使用过抗生素或氟康唑,42,呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义隐球菌,非呼吸道正常菌群，但存在定植现象对于免疫抑制人群或HIV感染患者：有意义需要进一步的全面检查：CSF/血CRAG、培养在非免疫抑制人群中阳性的诊断意义存在争议，但进一步的全面检查也是需要的,43,呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义曲霉菌,气道分泌物曲霉分离阳性提示IPA的概率粒细胞缺乏患者72实体器官移植患者58危重症患者28无经典高危因素患者12,COPD患者？,44,COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分离阳性的临床意义,Guinea报道：2000.12007.12，因COPD入院患者中LRT曲霉阳性者239位，其中IPA53位， LRT曲霉阳性符合IPA诊断的比例为（53/239，22.1）,Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect，2010,45,COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分离阳性的临床意义,我们知道的分离阳性患者死亡率较高危重COPD患者、激素/广谱抗生素使用历史、抗生素治疗无效的肺炎、多次阳性高度重视阴性并不意味着排除IPA定植也具有重要的临床意义：死亡率增高、潜在向侵袭发展的危险性,46,气道分泌物曲霉分离阳性的意义,合理的思路不能简单地归为定植，而置之不理进一步全面的评估、密切的观察非常重要HRCTGM试验、G试验纤支镜检查重症患者，立即开始经验性抗真菌治疗,定植不一定意味侵袭 侵袭多来自于定植,47,非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CT表现,肺结节/肿块最常见的表现多发边界清晰、轮廓光滑、直径多在530mm之间、分布以胸膜下、肺外带及 肺下叶较常见多数结节和(或)肿块周边有磨玻璃样影晕征少数可呈分叶状,一般无毛刺及血管束集中征以多发结节为主要表现的病灶在疾病进程中有融合成团的趋势,48,非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CT表现,其他发生率相对较低的表现实变：表现为双侧或单侧肺段或肺叶实变,病灶内可见支气管充气征空洞：厚壁空洞,洞壁光整胸腔积液纵隔/肺门淋巴结肿大间质性肺炎 （粟粒小结节/网格结节）,多见于免疫抑制宿主,49,IFI治疗失败的正确应对,IFI是我们在医疗实践中面临的严峻考验病情重合并症复杂诊断紧迫性强诊断手段欠缺，临床症像不典型治疗选择少,50,IFI治疗失败的正确应对,IFI治疗失败机率：侵袭性念珠菌感染 20%-60%侵袭性曲霉菌感染 40%-70%侵袭性镰菌病 30%-100%我们的直接反应：耐药？抗菌谱不能覆盖？换药？加药？事实：更多的因素导致了IFI治疗失败宿主基础疾病和/或免疫状态、药代/药效学、诊断等,51,IFI治疗失败的正确应对,宿主因素是IFI最重要的预后因素，也是治疗失败最常见的原因。基础疾病严重程度（合并症）、免疫抑制状态是否能纠正？在念珠菌血症中，疾病严重度评分是预后独立预测因子。血液系统恶性肿瘤患者中，持续粒缺在各种IFI中均是预后差的标志；在造血干细胞移植受者中，各种重度免疫抑制状态（如：糖皮质激素治疗、移植物抗宿主病和单核细胞缺乏）是重要的预后预测因素。,52,IFI治疗失败的正确应对,宿主因素免疫抑制状态的恢复常常预示着治疗的成功运用各类重组免疫因子（粒细胞集落刺激因子、粒-巨核细胞集落刺激因子、粒细胞输注、IFN-）预防治疗失败尚不明确，缺乏充分的循证医学证据。,53,