精细化工原料吡啶类化合物的合成研究

浙江工业大学硕士学位论文1第一章 绪 论吡啶类化合物是一种十分重要的精细化工原料，广泛应用在农药、医药、染料等领域。吡啶与苯是一对生物电子等排体，但两者的疏水性具有明显的差异(苯的疏水常数为 1.96，吡啶为 0.65)，从而使得由吡啶取代苯环而制成的新化合物通常具有更高的生物活性、更低的毒性、更高的内吸性或更高的选择性等优点 1。因此，含吡啶环结构的化合物已成为近年新农药创制的主要方向之一。2,3,5,6-四氯吡啶是一种有价值的商业化产品，能够用于杀虫剂的生产。四氯吡啶也是一种十分重要的化工中间体，可用于制备低毒高效有机磷农药毒死蜱(O, O-二乙基-O-(3,5,6- 三氯-2-二吡啶基)-硫代磷酸酯)及衍生物，还可以用于生产除草效率高的 -4-(3,5,6-三氯吡啶-2- 酰氧基)- 苯氧基- 烷烃羧酸及其衍生物等。1.1 概述1.1.1 名称、结构及物理性质 2化学结构式： NClClClCl化学名称：2,3,5,6-四氯吡啶2,3,5,6-tetrachloropyridine其他名称：symmetrical tetrachloropyridine 分子式： C5HCl4N浙江工业大学硕士学位论文2分子量： 216.87CAS NO.：2402-79-1物理性质： 2,3,5,6-四氯吡啶为白色或淡黄色粉末或结晶体，熔点为 90-91，沸点为251-252 。溶解性：微溶于水，易溶于乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯。稳定性：在一般贮存条件下稳定，在极强酸性条件下，会和 HCl 络合。1.1.2 用途2,3,5,6-四氯吡啶是一种重要的农药中间体。可以用来制备各种杀虫剂和除草剂 36。例如，这种中间体可以用来制备毒死蜱(O ，O- 二乙基-O-(3,5,6-三氯-2-二吡啶基 )-硫代磷酸酯) 、杀虫螨等系列农药；也可用于制备近年投放市场的除草剂绿草定(3,5,6- 三氯-2-吡啶基氧乙酸)。下面具体介绍 2,3,5,6-四氯吡啶重要衍生物的合成与应用（1）毒死碑 PSC2H5O25 ONCl ClCl图 1.1 毒死蜱结构图a 毒死碑的物化性质和毒性介绍毒死蜱的纯品为白色结晶，工业品带硫醇味，相对密度:1.389( 43.5 ) ,熔点:42.5-43.5 , 35 水中溶解度为2 ppm，易溶于异辛烷，甲醇等有机溶剂。在一般贮存条件下稳定，在酸性介质中稳定，在碱性介质中易分解，可与碱性农药混用 7。毒性:急性经口毒性LDso (mg/kg体重):大鼠: 135-163，兔: 1000-2000，豚鼠: 500，小鼠: 70急性经皮毒性LDso (mg/kg体重):小鼠: 120，兔: 2000对蜜蜂有较高毒性，对虾和鱼有毒。浙江工业大学硕士学位论文3鲤鱼：TLm (48 h) 0.13 ppm虹蹲鱼：TLm (96 h) 15 ppm (72)室内空气最高允许浓度为：0.2mg/m 3对皮肤和眼睛有轻微刺激作用。植物中最大允许残留值(MRL)为：成品粮: 0.1 ppm ；甘蔗: 0.3 ppm；棉子及棉子油：0.05 ppm；甘蓝，葛节：0.1 ppm；叶菜，梨果：l ppm。ADI：0.001 mg/kg。从上可看出，毒死蜱是一种广谱、高效、低毒的农药，而且该农药施用后，在土壤中的降解较快，即残留小，对人畜等的危害较小，所以毒死碑在将来还会得到更大更广的应用。b 毒死蜱的降解安徽农业大学的岳永德等，研究了毒死蜱在两种不同土壤中的光化学降解以及土壤湿度、TiO 2、Fe 3+对其光降解的影响。结果表明， 毒死蜱在土壤中的光化学降解较快，半衰期为20 h左右，TiO 2、Fe 3+对其光降解有显著的促进作用7,8。美国陶氏公司研究了毒死蜱的降解机理，见图1.2POC2H525 NCl ClClPSC2H5O25 ONCl ClClPSC2H5OONCl ClClClNCl ClClOH3CNCl ClClchlorpyrifosairO2TMP TPH2OCO2organiccidconjugatesexcretion图1.2 毒死蜱的降解过程浙江工业大学硕士学位论文4毒死蜱降解主要有三种途径，(1)在氧气作用下，氧原子取代硫原子，生成氧代毒死蜱，然后分解为TCP (2,3,5,6-四氯吡啶，下同)；(2)在空气中脱乙基生成去乙基毒死蜱，再分解为TCP；(3)直接分解为TCP。 TCP会转变为TMP (3,5,6-三氯-2-甲氧基吡啶 )，它们可相互转化。然后 TCP再分解为有机酸、共轭物和二氧化碳等小分子排出。c 毒死蜱的合成毒死蜱的合成过程，无论使用何种合成路线，关键组成部分都是其重要中间体2,3,5- 三氯吡啶-2-酚的合成。2,3,5- 三氯吡啶-2- 酚的合成主要有以下四种路线：1、丙稀酰氯路线 9反应历程如下：NONaClClClCHOClCH3NUCl/orangic phosphorusNCCl2H2CH2ClOClanhydrous HClsolvent+organtic tin NOClCllCl Na2CO3+H2OH3C25H2SO4 NOHClClClH2C2、三氯乙酸苯酯路线 10,11反应历程如下： OCOCl3 NCHCl Cl2COCUl/sulfolaneH2CHNNOCllCl NOHClClClHCl3、三氯乙酰氯路线 12,13浙江工业大学硕士学位论文5反应方程式如下： CUl/solventH2CHNCl3COl NCCl2H2CHClCOlNONaClClClNOClCllCl Na2CO3+H2OH3C25 H2SO4 NOHClClClHCl4、四氯吡啶合成路线 14,15反应方程式如下： NOHClClClNOKClClClNClClClCl KOH/2O36837K H2SO4358K丙稀酰氯路线存在的主要问题是反应步骤多、工艺路程长，而且需要昂贵的催化剂有机膦、有机锡和贵重溶剂，生产上不宜采用。三氯乙酸苯酯路线同样存在一系列期待解决的问题，注入溶剂环丁砜比较贵重、环合过程要通入干燥氯化氢、而且副产品苯酚与吡啶酚性质相似难于分离，最后该路线总收率一直不高，导致成本高，工业化意义不大。三氯乙酰氯路线不但有与三氯乙酸苯酯路线共同的缺点，而且反应步骤最多，工艺路程最长，原料三氯乙酰氯见水极易分解产生大量氯化氢，阻碍加成反应，环化时通干燥氯化氢不易控制，根据已有研究很难达到或接近文献报道收率。四氯吡啶路线相比于以上三种路线，反应步骤少，工艺路程短，反应成本低，而且易于工业化，因此有广泛的前景。（2）绿草定 1620 NClClCl OCH2O2H图1.3 绿草定的结构图理化性质：原药外观为白色固体，分解温度为290 ，溶点148-150 ,25 时蒸气压为 0.168 MPa。pka(电解质电离常数倒数的对数)2.68。24.5 时水中溶解度为438-440 mg/L，溶于乙醇等有机溶剂，丙酮中989 g/kg,止辛醇中307 g/kg，难溶于其它普通有机溶剂，在通常贮藏条件下稳定，对水解稳定，但容浙江工业大学硕士学位论文6易被光分解，12小时之内损失50%。毒性：绿草定为低毒除草剂。原药大鼠急性经口LD 50729 mg/kg(雄)、630 mg/kg(雌) ，家兔急性经皮LD 50350 mg/kg，对家兔皮肤无刺激作，对眼睛有轻度刺激，大鼠亚急性经口无作用剂量为5.5mg/kg天(90天)，慢性经口无作用剂量为30 mg/kg天。试验室条件下，未见致畸、致突变、致癌作用。剂型：盖灌能61.6%乳油，盖灌能48%乳油(Garlon4)。制剂组成：制剂外观为琥珀色液体，20 时密度为1.80，沸点105 ，闪点64 , 20 时蒸气压为 0.50610-3 Pa，可与一般常用除草剂混用，在20 时贮存两年稳定。盖灌能48%乳油(w/v)含有效成分48 g/L。盖灌能61.6%乳油(以醋计)大鼠急性经口LD 50为2460 mg/kg(雄)、2140 mg/kg(雌)，家兔急性经LD 503980 mg/kg，对家兔眼睛有刺激作用。作用方式：内吸性除草剂，能迅速被叶和根吸收，并在植物体内传导。作用机理：作用于核酸代谢，使植物产生过量的核酸，使一些组织转变成分生组织，造成叶片、茎和根生长畸形，贮藏物质耗尽，维管束组织被栓塞或破裂，植株逐渐死亡。绿草定是一种传导型除草剂，它能很快被叶面和根系吸收，并且传导到植物全身。用来防治针卜树幼林地中的阔叶杂草和灌木，在土壤中能迅速被土壤微生物分解，半衰期为46天。使用方法：可进行茎叶处理茎注射等。0.5 kg/ha可防除禾谷类作物田中一些抗2.4- 滴杂草。非耕地1-2 kg/ha ，森林2-3 kg/ha，该药可与敌稗、毒荞定、2.4-滴等混用。通常用于造林前除草灭灌、维护防火线、扶育松树及林场改造。绿草定可以防治胡枝子、棒材、蒙古柞、黑桦、锻、山杨、山刺玫、榆、篙、柴胡、桔梗、地榆、铁线莲、婆婆纳、草木挥、唐松草、蔗、械、柳、珍珠梅、蚊子草、走马芹、玉竹、柳叶绣菊、红丁香、金丝桃、山梅花、山丁子、稠李、山梨、香篙。用药时间为叶面充分展开、旺盛生长阶段，个别灌木处于开花前用喷雾法，兑水时150-300 L/ha ，低容量对水10-32 L/ha。幼林抚育用商品量1.5 kg/ha(有效成分1 kg/ha)。造林前及防火线用商品量3-6 kg/ha( 有效成分130-260克滴)。绿草定对于松树和云杉的剂量非常严格，超过l kg/ha将有不同程度药害产生，有的甚至死亡。预防办法可以用喷枪定量穴喷，以防超量。用药后影响其种子形成，推迟发育阶段。绿草定药害症状是，灌木在一星期后相继出现褐斑、浙江工业大学硕士学位论文7叶枯黄、整枝枯干、整株死亡、烂根、倒地，形成很短残骸。受害较轻的叶扭曲，尤其是走马芹最严重，对禾本科杂草小叶樟有一定的抑制作用。绿草定用柴油稀释50倍喷洒于树干基部，可防除非目的树种进行林场改造。在离地面70-90 cm喷洒桦、柞、锻、杨胸径在10-20 cm 之间，每株用药液 70-90 ml喷药后6天桦树70% 叶变黄，13天后喷洒桦树全部死亡。杨树用药后13天全部呈现药害，其中80% 干枯，41天后杨树全部死亡。柞树有部分出现药害，84天后杨、桦树干基部树皮腐烂变黑。同毒-滴混剂相比，绿草定反应比毒-滴混剂快，杀灌谱广，用量少，效果好。无论在活性上还是杀草灭灌谱上均比2,4-滴丁醋占优势。用药后不同植物反应的顺序如下：胡枝子最快，半个月后叶变黄，一个月后彻底死亡。其次是棒材，再次是山玫瑰、萌条桦、杨、柳、柞。绿草定对后茬作物无影响。可以与草甘麟混用，克服由于使用绿草定后窄叶杂草增加的趋势。使用绿草定后，不同生态环境条件下侵入的杂草种类也不相同。比较干旱地段，红毛公、蚁子草等开始，并逐渐形成优势，在有的地方阔叶山篙开始大量发生。在大多数情况下获类的数量大大减少，用在灌木密集的地方，1-2年内杂草很少。要维护绿草定的良好效果最好在第二年连续用药，可将绿草定与草甘磷混用，以消除恶性杂草侵入。绿草定可以由2,3,5,6-四氯吡啶和羟基乙酸合成 21,22。在具温度计，电动搅拌器及回流分水装置的三口反应瓶中，加入22.1 g(0.l mol)的四氯吡啶，0.2 mol70%的羟基乙酸，0.4 mol的氢氧化钠(30%)，150 ml的甲苯，搅拌升温回流共沸脱水，当把反应体系中的水脱尽后，把甲苯蒸出，加入100 m1无水二甲亚砜及相转移催化剂四丁基溴化氨0.22克，升温至100 。反应5小时，色谱监测反应结束后，减压蒸出二甲亚砜，然后加稀盐酸中和到pH=1-2，降温过滤，得到白色晶体，熔点148-150 。反应式为：浙江工业大学硕士学位论文8NClClCl Cl HOC2OHNaOHNClClCl OCH2ONaDMSOH+ NClClCl OCH2OH1.2 2,3,5,6-TCP 的制备方法从文献查阅来看，四氯吡啶的合成方法很多，现介绍如下：1.2.1 3,6-二氯-2-(三氯甲基 )吡啶氯化 2325此法的原料为 3,6-二氯-2-( 三氯甲基)吡啶，在较高的温度下 (160以上)和压强下，在催化剂的作用下和氯气反应生成 2,3,5,6-四氯吡啶。最早由Humphreys, P. L.23等提出。 反应方程式为：NCl3 NClClClClCl2ClCl该工艺反应时间短，副产物五氯吡啶少。但该工艺反应温度高，压力大，设备成本比较高。另外该方法使用的原料 3,6-二氯-2-(三氯甲基)吡啶成本也比较高。3,6-二氯 -2-(三氯甲基)吡啶的主要生产方法如下。3,6-二氯 -2-(三氯甲基)吡啶的制备：以甲基吡啶为原料，首先在 50-150 下进行光催化氯化，反应完全后进行分馏，提取压强为 2 毫米汞柱下 100-104 时的馏分即为 3-氯-2-( 三氯甲基)吡啶，然后将得到的 3-氯-2-(三氯甲基)吡啶在 120-130 下进行进一步的光催化氯化，反应完全后用正己烷重结晶处理即可得到 3,6-二氯 -2-(三氯甲基 )吡啶。此过程的反应方程式为：浙江工业大学硕士学位论文9NCH3l2+501NCl3Cl1203NCl3ClCll+该方法简单工艺流程为： 正 己 烷正 己 烷重 结 晶 氯 气光 催 化 氯 代分 馏 重 结 晶光 催 化 氯 代氯 气 微 量 水甲 基 吡 啶 ,6-二 氯 (三 氯甲 基 )吡 啶图 1.4 制备