群体遗传学PPT演示课件

医 学 遗 传 学,群体遗传学,群体：指一个物种生活在某一地区内、能相互交配的个体群，可利用孟德尔规律分析其传递规律，称为孟德尔式群体(Mendelian population)。,基因库：一个群体所具有的全部遗传信息称为基因库(gene pool)。,医学领域：研究人群中致病基因的频率，携带者频率和遗传病的发病率，影响基因频率的因素，探讨遗传病发生和分布的规律，用于预防、监测和治疗遗传病。,群体遗传学:研究群体的遗传组成和遗传变化规律的科学。即运用数学和统计学方法，研究群体中基因的分布, 基因频率和基因型频率的维持和变化的科学。,第一节 基因频率和基因型频率,举例：某一位点仅一对等位基因，A和a，A的频率(p)为70%，则a的频率(q)为30%，A和a的频率和p+q=70%+30%=100%。,基因频率：群体中某一基因占该位点全部等位基因的比率；即等位基因频率。,结论：任何一个基因位点上全部基因频率之和必为100%或1。,举例： 一对等位基因A和a组成三种基因型-AA, Aa, aa。某一群体，若AA占1/4， Aa占1/2， aa占1/4， 则： AA的频率为25%, Aa的频率为50%, aa的频率为25%, 全部基因型的频率之和为：0.25+0.50+0.25=1,基因型频率：群体中一组等位基因组成的不同基因型所占的比率,若某位点等位基因为共显性遗传，其表型可以反映出基因型，可用基因型频率直接计算基因频率。,举例: 人的MN血型，由一对共显性等位基因M和N所决定，产生3种基因型M/M、M/N和N/N; 人群：调查上海市汉族1788人，其中：M型血，397人；N型血，530人；MN型血，861人。,从基因型频率直接计算基因频率,p=（3972+861 ） （17882） = 0.46q=（5302+861 ） （17882 ）= 0.54,第二节 群体的遗传平衡定律,一、Hardy-Weinberg 定律,遗传平衡定律( law of genetic equilibrium ),DH.Hardy,W.Weinberg,一个随机婚配的大群体中，如果没有突变发生，没有自然选择影响，也没有个体大规模的迁移，则群体中各种基因型频率和基因频率世代保持不变，处于遗传平衡状态。,内容：, 群体要足够大，不会由于任何基因型传递而产生频率的随意或太大的波动；,维持群体的遗传平衡所需要的条件：, 没有个体的大规模迁移, 不会因迁移而产生群体结构的变化。, 没有突变发生; 或者说有恒定的突变率，即由新突变来替代因死亡而丢失的突变等位基因；, 没有自然选择，所有的基因型(在一个座位上)都同等存在；, 必须是随机交配而不带选择交配；,假设：一对等位基因A和a，基因A频率为p，a频率为q； 则基因型频率必须符合二项式： (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1,如何判断一个群体是否达到遗传平衡？,例. 某群体有1000人, 其中AA有600, aa有200人, Aa有200人,根据基因频率再计算基因型频率，得：AA=P2=0.72 =0.49 Aa=2pq=20.70.3=0.42 aa=q2=0.32 =0.09实际观察值为：AA=0.6、Aa=0.2、aa=0.2,结论：该群体未达到遗传平衡。,通过一次随机婚配，下一代即能达到遗传平衡状态，Why？,在随机婚配的情况下，基因的频率是不会变的，但基因型的频率，或者说基因型AA、Aa、aa的比例会发生改变，从而达到遗传平衡。,遗传不平衡的群体如何达到遗传平衡状态？,3、X连锁基因，因男性是半合子，基因频率=基因型频率=表型频率；女性中的基因频率及基因型频率分布则与常染色体遗传相同，而且女性纯合子的频率=相应男性表型频率的平方。例3,人类大多数群体均处于遗传平衡状态，因此，运用遗传平衡定律，可以：,1、隐性纯合基因型频率推算各等位基因频率；例1,2、由复等位基因的表型（或基因型）频率推算出基因频率，如共显性ABO血型；例2,例1、调查一群体白化病（AR）的发病率(q2)为1/10,000，基因A和a及携带者Aa的频率是多少？,根据遗传平衡定律： (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1 患者aa基因型频率： q2=1/10000致病基因a的频率： q =1/10000 = 0.01正常基因A的频率： p =1-q=0.99， 那么携带者Aa的频率：2pq=20.990.010.02 (1/50),因罕见的常染色体隐性遗传病纯合子患者频率（q2）很低，故： 2pq=2(1-q)q=2q-2q22q即：杂合携带者频率（2pq）约为致病基因频率的2倍,同时，q很小，p1 2pq/q2 =2q/q2 =2/q即：杂合携带者频率与纯合患者之比为2:q，致病基因多以携带者的方式存在于一个群体中,设IA、IB、i的基因频率分别为p、q、r基因i的频率： r = 0.4668 = 0.683,基因IA的频率：p=1-(q+r)= 1-(q+r)2 = 1-q2+2qr+r2 = 1-B+O = 1- 0.0856+0.4668 = 0.257同理, 基因IB的频率： q = 1-A+O = 1-0.4172+0.4668 = 0.060 或, q =1- p - r = 1- 0.257- 0.683 = 0.060,例2、调查190,177人的群体ABO血型的分布，其中A型为41.72%，B型是8.56%，O型为46.68%，AB型为3.04 % ，计算IA、IB、i的基因频率?,根据遗传平衡定律：(p+q+r)2=p2+q2+r2+2pq+2qr+2pr=1,例3、红绿色盲（XR）男性的发病率为7%，问女性携带者的频率和发病者的频率是多少?,（一）、突变（二）、选择（三）、遗传漂变（四）、迁移,二、影响群体遗传平衡的因素,（一）、突变,突变率(mutation rate)：每代每个配子中每个基因座的突变数量,自然突变：由自然环境因素引起的突变,若(1-q)uqv，则基因a增加，遗传平衡打破；若(1-q)uqv，则基因A增加，遗传平衡打破；若(1-q)u=qv，则基因频率不变，维持遗传平衡。,举例：,一对等位基因A（显性,p）和a（隐性,q）， 由A突变为a的过程，称正向突变； 设突变率为u，则Aa：pu/代 or (1-q)u/代 由a突变为A的过程，称回复突变； 设突变率为v，则aA：qv/代 or (1-p)v/代,在遗传平衡时，即：(1-q)u=qv u-qu=qv u=qu+qv u=q(u+v) q=u/(v+u) or (1-p)v=pu p=v/(v+u),结论：若群体达到遗传平衡，而突变不会被选择 (中性突变，PTC)，则基因频率完全取决于等位基因突变率u和v。但这种理想状态很难存在，因为突变往往有害，从而被选择而淘汰。,几种遗传病的基因突变率,适合度(fitness, f): 指个体在一定环境条件下, 生存并传递其基因于下代的能力。即: 生存和生育率联合效应的最后结果。,（二）、选择,选择(selection): 指自然选择。选择对遗传平衡的作用是增加或减少个体的适合度,正选择：增加 f ； 负选择：减少 f 。,选择系数(selective coefficient, S): 在选择作用下降低了的适合度, 即：S = 1- f,适合度衡量的标准：相对生育率 (即适合度f ),通常将正常人定为 f = 1 (100%) 患遗传病导致不育或早亡，f 1 , or f = 0,以正常人的生育率为1，则： 患者的相对生育率( f )=(27/108)/(528/457)=0.2 表明: 患者的适合度降低了, 比正常人降低了0.8 即：选择系数S= 1- f =1- 0.2 = 0.8,举例：丹麦对软骨发育不全患者的调查，在108例患者中，共生育了27个儿女，而他们的正常同胞475人中共生育了582个子女，求软骨发育不全患者的适合度。,说明：软骨发育不全患者的基因仅20%传给下一代，而80%的基因被选择而所淘汰。,几种遗传病患者的适合度,1. 选择对显性基因的作用,设：p为基因A的频率，s为选择系数，v为突变率, 由于选择，每一代基因频率的改变为Sp 当遗传平衡时，v= Sp(即要达到遗传平衡，被淘汰的部分将由突变率来补偿) 被选择的主要为杂合子(H)，其频率为2pq， p值很小，q1 H=2pq2p or p=H/2 v = Sp = SH/2（显性基因的突变率）,若选择对显性基因不利，杂合子和纯合子都会被淘汰，故选择对显性基因作用较明显。,丹麦哥本哈根市，调查医院出生的94,075名儿童，患软骨发育不全侏儒症的有10人，其发病率为1094,075 = 0.0001063。又已知该病适合度为0.20，则其选择系数s为0.80。计算显性致病基因突变率： v=sH/2=0.800.00010630.5=42.510-6代,举例：,1、常染色体显性遗传病危害越大, 受选择越显著(S大), 大多数病例来源于突变。如: 软骨发育不全症, 80%为新生突变。,结论：,2、对于延迟显性遗传病，一般在生育子女后才发病而被选择，则大部分病例由上代传递而来，极少有突变病例。如：Huntington舞蹈病。,隐性致病基因，只有纯合时才发病，才会被选择。隐性基因大都存在于杂合子中，选择对他们不起作用。因此，选择对隐性基因频率的降低很慢 。,2. 选择对隐性基因的作用,结论：隐性基因频率在人群中基本恒定，这可能是基因A突变为基因a,以补偿因选择而被淘汰的aa，即在一个遗传平衡群体中，被淘汰的部分将由突变率（u）来补偿。,aa的频率为q2，选择系数为S，每一代有Sq2个基因被淘汰。在遗传平衡的群体中，被淘汰的基因由突变率u补偿，u=Sq2,例：苯丙酮尿症(PKU) 在我国人群中的发病率为116,500 (0.00006)，其适合度f为0.15, S=0.85, 故: u=sq2=0.850.00006=0.000051=5110-6/代 此突变率相当高，因为PKU的适合度过低。,X连锁致病隐性基因在男性（半合子）被选择女性携带者不受选择群体而言，2/3的X染色体存在于女性，1/3的X染色体存在于男性，故仅1/3受到选择。 即每代中因选择而被淘汰的致病基因为1/3 Sq，被淘汰部分由突变率（u）来补偿，故u=1/3 Sq,3. 选择对X连锁隐性基因的作用,例：甲型血友病男性发病率为0.00008，适合度f为0.25，则S=0.75，代入上式：u=1/30.750.00008=0.00002=2010-6代 该突变率也是较高的。,选择压力降低，如治疗水平提高，适合度增高。,选择压力的改变对群体遗传结构的影响,选择压力增强，如禁止生育，适合度降低,结果：相应的等位基因的频率也发生改变。,AD病：若禁止生育, 则杂合子适合度为0, S=1, 则致病基因A的频率p经一代即降为0, 下一代由突变来维持, 故A的频率迅速降低。,AR病：即使禁止生育, 纯合子aa适合度为0, S=1, 但杂合子不受选择, a的频率下降仍很慢。,设隐性基因的初始频率为q0，选择系数S=1，需要多少代(N)基因频率降低到qn？ 公式 N=1/qn-1/q0,计算：AR致病基因频率降低所需的世代数,（三）、遗传漂变,建立者效应(founder effect):由少数祖先携带某一突变基因经过其后代在隔离群中的近亲繁殖而形成突变基因的高频率。 Pingelap岛 1775年 301600人 1/5万1/20,遗传漂变(genetic drift)：在一个小的隔离群体中，由于偶然事件而造成基因频率随机波动的现象。,（四）、迁移,“迁移压力”（ migration pressure）压力大小取决于：两群体间基因频率的差异、迁入个体的数量,迁移(migration)：具有某一基因频率的群体的一部分，因某种原因移入另一个基因频率不同的群体内，并杂交定居，从而改变移入群体的基因频率。,基因流动(gene flow)：由于迁移，导致基因由一个群体向另一群体扩散的过程。使某些基因从一个群体散布到另一个群体，使群体间的基因差异逐步消失。,基因流的例证： ABO血型不同等位基因频率在世界群体中的分布，调查结果：ABO血型的B等位基因频率 东亚30% 20-30 10-20 10-15 5-10 西欧6%原因：B基因在东方原始突变后逐渐扩散到更多的西欧群体中,第三节 近婚系数,2、近亲婚配,一、非随机婚配,1、选择婚配,亲缘系数：是指有共同祖先的两个人，在某一位点上有同一基因的概率。,近婚系数: 近亲婚配的夫妇从共同的祖先得到同一基因并同时传递给子女的概率。,中国多数民族历来禁止堂兄妹结婚，但是表兄妹结婚盛行，已成定俗。民间甚至素有“姑舅亲，亲上亲，打断骨头连着筋”的说法。红楼梦中贾宝玉和林黛玉、薛宝钗的一段爱情悲剧中，也涉及了姑舅亲和两姨亲; 钗头凤的作者大诗人陆游与原妻唐琬就是一对表兄妹。,在中国海拔2000多米的四川凉山彝(Y)族自治州德昌县境内，聚居着4000名傈僳(ls)族人，至今仍保留着族内近亲婚配的习俗，是中国近亲婚配率最高的民族。1980年对该地区的社会学和医学考察发现，该族的近亲通婚率高达58%。在这些近亲婚配人群中，先天性疾病发生率高达14%。在一个53人的家族中，精神发育迟滞者有5人，躯干肢体畸形者4人，原发性癫痫2人。这就是近亲结婚酿成的惨痛悲剧。,近亲婚配的主要形式,1)、常染色体基因的近婚系数,同胞兄妹间的近婚系数:F = 4(1/2)4 = 1/4 4:表示基因数目, 4表示路经数,1,2,3,4,隔代表亲（舅甥女/姑侄）间的近婚系数 F = 4(1/2)5 = 1/8,舅甥女婚配中基因传递图解,1,2,3,4,5,表兄妹间的近婚系数 F= 4 (1/2)6 = 1/16,表兄妹婚配中基因传递图解,二级表兄妹婚配中基因传递图解,从表兄妹的近婚系数 F= 4 (1/2)8 = 1/64,1,2,3,4,5,6,2)、 X连锁基因的近婚系数,姨表兄妹婚配中X连锁基因传递图解,舅表兄妹婚配中X连锁基因传递图解,姨表兄妹的近婚系数F = (1/2)3 +2(1/2)5 = 3/16,舅表兄妹的近婚系数F = 2(1/2)4 = 1/8,姑表兄妹的近婚系数 F = 0堂兄妹的近婚系数 F = 0,姑表兄妹婚配中X连锁基因传递图解,堂表兄妹婚配中X连锁基因传递图解,一般来说，a值达1左右已相当高。群体小，尤其是隔离群，a值较高，而大群体中，a值都很低。,平均近婚系数,从群体角度来估计近亲婚配的危害，要计算平均近婚系