谈病毒性肝炎的疗法PPT演示课件

病 毒 性 肝 炎VIRAL HEPATITIS,.,概 述 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏 损害为主的一组全身性传染病。 多种肝炎病毒 多种传播途径 发病机制复杂 病理改变多样 临床类型繁多,病毒性肝炎,.,病 原 学 甲 型 肝 炎 病 毒( HAV) 乙 型 肝 炎 病 毒(HBV) 丙 型 肝 炎 病 毒(HCV); 丁 型 肝 炎 病 毒(HDV) 戊 型 肝 炎 病 毒( HEV) 庚 型 肝 炎 病 毒(HGBV-C/HGV) 输 血 传 播 病 毒(TTV),病毒性肝炎(病原学）,.,甲 型 肝 炎 病 毒(HAV） 属微小RNA病毒科，嗜肝病毒属。为直径约27nm的正20面体球形颗粒，内含线型单股RNA。HAV仅有一个血清型。HAV对外环境抵抗力较强，含有HAV的粪便室温下放置1个月后仍有传染性。对有机溶剂如乙醚等有抵抗力，耐酸、耐碱。60 1小时不能完全灭活，100 1分钟可完全灭活。对紫外线照射、过氧乙酸、甲醛及氯类等消毒剂敏感。,病毒性肝炎(病原学）,.,病毒性肝炎(病原学）,P1,P2,P3,5NC,3NC,Coding region; Open reading frame (ORF),VP4 VP2 VP3 VP1 2A 2B 2C 3A 3B 3C 3D,多聚蛋白,功能蛋白,Translation,Cleavage,Structure proteins,Non structure proteins,甲 型 肝 炎 病 毒 （HAV） Genome structure Gene variation 变异小，各病毒株之间同源性80% ， HAV有7个基因型;人类HAV有、基因型 Serotype：只有一个抗原抗体系统,.,乙 型 肝 炎 病 毒（HBV）病毒学分类: Hepadnaviridae, Orthohepadnavirus: HBV,WHV, GSHV Avihepadnavirus: DHBV病毒结构和大小: Env（HBsAg;大,中,小) Danes particle 42nm HBcAg Core DNAP HBV-DNA,病毒性肝炎(病原学）,.,乙 型 肝 炎 病 毒( HBV) 病毒的基因组 HBV基因组又称HBV-DNA,由3200bp组成,为环状部分双股DNA,分长(L),短(S)两股,L链含4个开放读码区(Open reading frame; ORF),S PreS1 ,Pre-S2, S (PreS1 ,Pre-S2, PHSA-R, S) C Pre-C, C ORFs (HBcAg, HBeAg) P DNAp (DNAp) X Xgene (HBxAg),病毒性肝炎(病原学）,.,乙 型 肝 炎 病 毒（HBV)HBV的抵抗力 强, 能耐受60,4h; 煮沸10min; 一般浓度的消毒剂 血清中30 32,保存6个月;-20可保存15年 60, 10h; 高压蒸气消毒,病毒性肝炎(病原学）,易感动物 黑猩猩 无满意的细胞培养体系,.,丙 型 肝 炎 病 毒（H CV) HCV归黄病毒属，是一种具有脂质外壳的单股正链RNA病毒。 HCV感染者血中的HCVAg浓度极低，抗体反应弱而晚，抗-HCV为非保护性抗体，是HCV感染的标志，不能区别是急性感染还是慢性感染，也不能区别是既往感染还是现症感染。 HCV抵抗力较强，1000C，5分钟；600C，10小时;10%20氯仿; 1甲醛可灭活病毒 黑猩猩是唯一敏感的动物。,病毒性肝炎(病原学）,.,C,E1,E2/NS1,NS2,NS3,NS4a,NS4b,NS5a,NS5b,IRES,核心蛋白Capsid,包膜蛋白Envelopeproteins,NS2a/P7,Zn+蛋白酶Zn+protease,丝氨酸蛋白酶Serine protease,RNA螺旋酶RNA Helicase,？,IFN耐药性?IFN Resistance?(ISDR),RNA多聚酶RNA-dependantRNA polymerase,HCV基因结构和功能示意图：宿主蛋白酶：丝氨酸蛋白酶：Zn+蛋白酶,病毒性肝炎(病原学）,5NC,3NC,.,丁 型 肝 炎 病 毒( HDV) HDV是一种缺陷病毒,必须有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助才能复制.表达抗原及引起肝损害易感哒动物:黑猩猩和美洲土拨鼠抗原抗体系统:抗原: HDAg 抗体: HDIgM,HDIgG HDV-RNA存在于血清或肝组织中,是诊断HDV感染最直接的依据。,病毒性肝炎(病原学）,.,戊 型 肝 炎 病 毒( HEV) HEV过去称为非甲非乙型肝炎病毒，小RNA病毒，归类于萼状病毒科， HEV在肝细胞内复制，通过胆汁排出。抗原抗体系统:抗原: HEAg主要定位于肝细胞胞浆，血液中检测不到HEAg； 抗体: HEV-IgM,HEV-IgG（都不是保护性抗体）,病毒性肝炎(病原学）,.,病毒性肝炎(流行病学）,病毒性肝炎流行病学传染源：甲肝、戊肝急性病人和亚临床感染者乙丙丁肝急慢性患者、病原携带者传播途径：甲、戊肝粪口途径 其他血液体液母婴性接触医院传播易感人群：人群普遍易感 甲肝6个月以上儿童青少年,.,病毒性肝炎流行病学 流行特点： 甲型肝炎多为散发性发病，也可因水和食物污染而暴发流行。全年可见散发病例，秋末冬初季多见, 热带地区雨季高发。 戊型肝炎：多发于雨季、洪水之后，全年可见散发病例。 其他乙、丙、丁型肝炎无明显季节性。 我国流行地理分布： 农村高于城市，长江以南高于长江以北，东部沿海高于西部边陲。,病毒性肝炎(流行病学）,.,病毒性肝炎发病机制 各种肝炎病毒随血流侵入肝脏，在肝细胞内复制，其损伤机制主要有两种：一是对肝细胞结构和代谢的直接损伤；二是诱导机体产生的细胞免疫和体液免疫介导的免疫病理损伤。 甲型、戊型肝炎一般仅引起急性肝炎，乙型、 丙型、丁型肝炎易转为慢性，少数发展为肝硬化 极少数呈重症过程。乙型、丙型肝炎与原发性肝 细胞癌的发生密切相关。,病毒性肝炎(发病机制),.,病毒性肝炎病理变化,1急性肝炎：肝脏肿大，表面光滑。镜下可见：肝细胞变性和坏死，以气球样变最常见，亦可见到嗜酸性变和凝固性坏死。伴汇管淋巴细胞等炎性细胞浸润。肝窦内枯否细胞增生肥大。 黄疸型肝炎的病理改变与无黄疸型者相似而较重，小叶内淤胆现象较明显，表现为一些肝细胞浆内有胆色素滞留，肿胀的肝细胞之间有毛细胆管淤胆。,.,病毒性肝炎病理变化,2慢性肝炎 基本病变：小叶内除有不同程度肝细胞变性和坏死外，汇管区及汇管区周围炎症常较明显，常伴不同程度的纤维化，主要病变为炎症、坏死及纤维化。 病变的分级、分期：根据慢性肝炎肝组织炎症活动及纤维化程度的不同，分别分为14级（G）和14期（S）。,.,病毒性肝炎病理变化,3重型病毒性肝炎 （1）急性重型肝炎：肝脏体积明显缩小，边缘变薄，质软、包膜皱缩。肝细胞呈一次性坏死，坏死面积肝实质的2/3，或亚大块性坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性；坏死2/3者，多不能存活；反之，肝细胞保留50%以上者，肝细胞虽有变性及功能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅速，可望恢复。,.,病毒性肝炎病理变化,（2）亚急性重型肝炎：肝脏体积缩小或不缩小，质稍硬，肝脏表面和切面均可见大小不等的再生结节。肝组织新、旧不一的亚大块坏死；较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，并可有胶原纤维沉积；残留肝细胞增生成团；可见大量小胆管增生和淤胆。 （3）慢性重型肝炎：病变特点表现为在慢性肝病（慢性肝炎或肝硬化）的病变背景上，出现大块性（全小叶性）或亚大块性新鲜的肝实质坏死。,.,病毒性肝炎病理变化,4淤胆型肝炎：有轻度急性肝炎的组织学改变，伴以明显的肝内淤胆现象。毛细胆管及小胆管内有胆栓形成，肝细胞浆内亦可见到胆色素滞留。小胆管周围有明显的炎性细胞浸润。 5肝炎肝硬化：活动性肝硬化：肝硬化（弥漫性纤维组织增生及假小叶形成）伴明显炎症，包括纤维间隔内炎症，假小叶周围碎屑坏死及再生结节内炎症病变；静止性肝硬化：假小叶周围边界清楚，间隔内炎症细胞少，结节内炎症轻。,.,病毒性肝炎的临床表现 潜伏期： 甲肝： 30d( 5- 45d) 乙肝： 90d(30-180d) 丙肝： 50d(15-180d) 丁肝： 40d(10-140d) 戊肝： 40d(15- 65d),病毒性肝炎(临床表现）,.,1、急性肝炎临床特点 甲、戊型急性肝炎: 起病相对较急,有明显发热等中毒感染症状 急性黄疸型肝炎相对较多,戊型肝炎黄疸较深,病情 较重,特别是妊娠后期和老年人 不转化为慢性肝炎 乙、丙、丁型急性肝炎 起病相对较慢,无明显发热等感染症状 黄疸发生率相对较低 可转化为慢性,病毒性肝炎(临床表现）,.,（1）急性黄疸型肝炎,黄疸前期：全身乏力，食欲减退，恶心厌油，肝 区胀痛，尿色渐深。黄疸期：自觉症状改善，尿色继续加深，皮肤巩膜黄染，肝脾不同程度肿大。恢复期：黄疸消退，症状渐消，肝功逐渐复常。 （2）急性无黄疸型肝炎 除黄疸外，其他临床表现与黄疸型肝炎相同，不过相比之下，起病较缓，症状、肝功损害较轻。,.,慢性肝炎的临床表现 诊断：急性肝炎病程超过半年；或原有乙丙丁型肝炎，目前因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者；发病日期不明确或无肝病史，但肝组织病理学或症状、体征、化验、B超检查综合分析附和慢性肝炎表现者。 慢性肝炎仅见于乙、丙、丁三型肝炎。 临床分型:轻度、中度、重度。,病毒性肝炎(临床表现）,.,1轻度：临床症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅1或2项轻度异常； 2中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间； 3重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣。实验室检查血清ALT和/或AST反复或持续升高，白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高或A/G比值异常。除前述条件外，凡白蛋白32g/L，胆红素大于5倍正常值上限，凝血酶原活动度为40%60%，胆碱酯酶4500U/L，四项检测中有一项达上述程度者即可诊断为重度慢性肝炎。,.,慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标,项 目 轻 中 重ALT和/或AST（IU/L） 正常3倍 正常3 正常3倍胆红素（mol/L） 正常2倍 正常25倍 正常5倍白蛋白（g/L） 35 3532 32A/G 1.4 1.41.0 1.0电泳球蛋白（%） 21 2126 26 凝血酶原活动度（%） 70 7060 6040胆碱酯酶（U/L） 5400 54004500 4 500病理 G12，S02 G3，S13 G4，S24,.,重型肝炎的临床表现,1、急性重型肝炎： 急性黄疸型肝炎起病，发展迅猛，病情多于10天内迅速恶化，并出现下列症状： 黄疸急剧加深； 明显的出血倾向； 肝界缩小，肝臭，鼓肠； 精神、神经系统症状； 肝功严重损害； 急性肾衰等。,.,2、亚急性重型肝炎：两到24周出现上述症状，晚期可有难治性并发症，如脑水肿、消化道大出血、严重感染、电解质紊乱，酸碱失衡等。一但出现肝肾综合征，则预后极差。肝性脑病一般出现在晚期，若首先出现以上肝性脑病者称脑病型；首先出现腹水及相关症状者，称腹水型。 3、慢性重型肝炎：是在慢性肝炎或肝硬化的基础上，出现上述重型肝炎临床表现者。,病毒性肝炎(临床表现）,.,重型肝炎的临床分期 早期: 符合重型肝炎的诊断的基本条件,无并发症 中期: 符合重型肝炎诊断的基本条件, 有度肝 性脑病,或明显腹水,出血倾向； 晚期: 有难治性的并发症: 肝肾综合征，度以 上肝性脑病，消化道出血等严重出血倾向，严重感染， 难以纠正的电解质紊乱，PTA60%;尿胆红素阳性,尿胆原阴性;-Gt, AKP明显升高),病毒性肝炎(临床表现）,.,病毒性肝炎的诊断 一. 流行病学资料 二. 临床特点 三. 实验室检查 肝功能受损的实验室改变 病原标志物检测结果 肝组织病理检查结果,病毒性肝炎(诊断）,.,病毒性肝炎的实验室检查 1、肝功能检查 AST/ALT: 反映肝细胞损伤最敏感的指标. 急性、慢性、重型肝炎时均可增高。但重型肝炎时AST升高为主，ALT反而在黄疸持续加深时下降。 血清蛋白： 反映肝脏和成功能，白蛋白(A)降低,球蛋白(G)增加,A/G倒置, 见于慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭。,病毒性肝炎(实验室检查）,., 血清总胆红素:血清总胆红素(TBIL)升高代表肝细胞有坏死,其升高程度与肝细胞坏死的严重程度成正比,重型肝炎患者TBIL171mol/L. 凝血酶原活动度(PTA): 降低程度与肝细胞坏死严重程度相关. 胆碱酯酶活性: 由肝细胞合成，其活性降低程度与肝细胞坏死严重程度密切相关. 其他血清、生化指标：r-谷氨酸转肽酶、乳酸脱氢酶、血糖、血浆胆固醇、甲胎蛋白、总胆汁酸、补体等。,病毒性肝炎(实验室检查）,.,2、病原学检查 一.甲型肝炎 血清标志物: 抗HAV IgM. 病毒学检查： 粪便中HAV颗粒（免疫电镜） 粪便中HAV抗原 粪便中HAV RNA,病毒性肝炎(实验室检查）,.,二 、 乙型肝炎 血清标志物 血清免疫学标志物: HBsAg, 抗-HBs, HBeAg, 抗-HBe, 抗-HBc IgM，抗-HBc IgG 血清分子生物学标志物: HBV-DNA 、 DNAP(斑点杂交, PCR) 肝组织病原学检查 肝组织免疫组化技术: 可检查肝细胞内HBsAg, HBcAg, HBeAg 肝组织分子生物学检查: HBV-DNA(原位杂交; 原位 PCR和/或原位杂交),病毒性肝炎(实验室检查）,.,三、丙型肝炎 血清标志物 血清免疫学标志物: 抗-HCV(IgG, IgM) 血清分子生物学标志物: HCV-RNA:,病毒性肝炎(实验室检查）,.,四、丁型肝炎 血清标志物 血清免疫学标志物: HDAg；抗HD IgM; 抗HD IgG; 血清分子生物学标志物: HDV-RNA (HDV cDNA杂交;套式RT-PCR) (肝组织),病毒性肝炎(实验室检查）,.,病毒性肝炎的实验室检查 五、戊型肝炎 血清标志物 抗HEV IgG; 抗HEV IgM均为近期感染 粪便中HEV检测(血清） HEV-RNA(RT-PCR),病毒性肝炎(实验室检查）,.,三. 肝活组织病理学检查: 是诊断病毒性肝炎的金标准,能准确的病理分型和 肝纤 维化的进展，也可通过免疫组化检测肝细胞内的病毒. 四. 影像学检查: 超声检查: 对慢性肝炎及肝硬化的诊断有参考价值. CT: 尽管对慢性肝炎的诊断参考价值不如超声检查, 但对肝癌的诊断价值较大.,病毒性肝炎(实验室检查）,.,慢性肝炎病理分级、分期标准 炎症活动度(G) 纤维化程度(S)级 汇管区及周围 小叶内 期 纤维化程度0 无炎症 无炎症 0 无1 汇管区炎症 变性及少数点、 1 汇管区纤维化扩大,局限间隔形成 灶状坏死灶 及小叶内纤维化2 轻度PN 变性,点、灶状坏死灶 2 汇管区周围纤维化,纤维间隔 或嗜酸性小体 形成, 小叶结构保留3 中度PN 变性, 融合坏死或见BN 3 纤维间隔伴小叶结构紊乱, 无肝 硬化4 重度PN BN范围广,累及多个小 4 早期肝硬化 叶(多小叶坏死)PN: 碎屑状坏死; BN: 桥接坏死,病毒性肝炎(诊断）,.,鉴别诊断,黄疸的鉴别诊断1、与溶血性黄疸鉴别2、与肝外阻塞性黄疸鉴别ALT升高的鉴别诊断1、其他病毒引起的肝损害2、感染中毒性肝炎3、药物引起的肝损害4、酒精性肝炎,.,病毒性肝炎的治疗 (Treatment of viral hepatitis) 治疗原则 以适当的休息、合理的营养为主，辅以适当的药物，禁止饮酒、避免过劳和损害肝脏的药物。,病毒性肝炎(治疗）,.,急性病毒性肝炎的治疗 以一般和支持疗法为主：休息：卧床休息至症状减轻肝功明显好转。营养:进食易消化清淡饮食，给足够热量，适量蛋白质、维生素B.C等，恶心呕吐者可予以胃动力药如胃复安、吗叮啉等；食欲不振者可加用多酶片、酵母片等； 药物： 恰当的对症治疗：护肝、降酶、退黄（于慢肝一并讨论）；抗病毒治疗：急性无黄疸型丙型肝炎可考虑应用干扰素抗病毒治疗，一般选干扰素或长效干扰素加利巴韦林，疗程24周。,病毒性肝炎(治疗）,.,慢性病毒性肝炎的治疗 慢性病毒性肝炎的治疗应根据患者的具体情况采用综合性治疗方案，主要包括一般及对症、抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化等治疗措施。 1、一般对症治疗：适当休息、合理饮食、注意心理调节。 保肝：维生素类可选：B、C、E、K、叶酸等；促进肝脏解毒：肝肽乐、维丙胺、凯西莱等；促进能量代谢：肌苷、ATP、辅酶A、胰岛素等；促蛋白合成：复方氨基酸、水解蛋白等；降酶：联苯双脂、苦参碱、甘利欣等；退黄：茵栀黄注射液、思美泰、门冬氨酸钾镁等。,病毒性肝炎(治疗）,.,2、抗病毒治疗 干扰素（IFN , 复合干扰素, 聚乙二醇干扰素）具有抗病毒及免疫调节作用。 用 法：300-500万 im qdx1530d，随后qod24 48周 用药指征：有HBV复制活跃，ALT升高的慢性肝炎病人。 禁 忌 症：TBIL正常值上限的2倍；失代偿性肝硬化；有自身免疫性疾病；有重要器官病变（严重心、肾疾病；神经精神异常等） 不良反应：主要有流感样症候群 ；外周血白细胞和血小板减少；抑郁、妄想症、重度焦虑精神症状等等。,病毒性肝炎(治疗）,.,核苷类似物 ：方便，安全，耐受性好，患者依从性好，直接抑制 HBV 复制，作用较强。但易产生耐药变异，HBeAg 血清学转换率低，疗效不持久。 拉米夫定（Lamivudine） 用法：100mg Qd，疗程视疗效而定用药指征：有HBV复制活跃的慢性乙型肝炎病人相对禁忌症：有自身免疫性疾病；遗传性肝病、骨髓抑制患者、 有重要器官病变（严重心、肾疾病；不稳定性糖尿 病、神经精神异常等）；妊娠妇女。不良反应： 少见。过早停药后复发率高，甚至病情加重另还有：阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定亦可选用。,病毒性肝炎(治疗）,.,3、免疫调节剂 胸腺素： 胸腺肽：100 160mg/d,iv by drip12周 胸腺素1 （T1）： 1.6mg, im，TIW 24 周 其他免疫调节剂 转移因子、特异性免疫核糖核酸、左旋米唑、 猪苓多糖、香姑多糖、白细胞介素等,病毒性肝炎(治疗）,.,4、抗纤维化治疗,丹参注射液、654-2、川芎注射液大黄蛰虫丸、鳖甲煎丸、当归丸复方鳖甲软肝片等干扰素及中药冬虫夏草、丹参、桃仁等制剂有一定的抗肝纤维化作用，但尚需更进一步的临床研究证实。,.,重型病毒性肝炎的治疗 采取支持, 对症, 促进肝细胞再生等综合治疗措施一、一般支持疗法: 高热量, 充足维生素, 高蛋白,输血浆,白蛋白和维持水电解质平衡；二、病因治疗：由HBV引起的重型肝炎应及早给予核苷类似物抗病毒治疗，减轻或阻止免疫病理损伤。（膦甲酸钠）三、促进肝细胞再生：肝细胞生长因子（HGF）；前列腺素E1（PGE1）；还原型谷胱甘肽；胰高血糖素-胰岛素（G-I）四、免疫调节剂的使用： 免疫抑制剂：肾上腺皮质激素等； 免疫调节剂：胸腺肽、转移因子、免疫核糖核酸、白细胞介素-,病毒性肝炎(治疗）,.,五、对症治疗（1） 防治肝性脑病: a、降血氨: 禁蛋白饮食,减少氨的合成；口服新霉素、氟哌酸等抗生素以减少肠道细菌对蛋白质的分解；口服乳果糖、食醋灌肠减少氨的吸收；降低血氨: 精氨酸, 鸟氨酸(雅博司)等。 b、对抗假N递质：左旋多巴 p33 c、纠正氨基酸失衡: 支链氨基酸、亮氨酸等 d、防治脑水肿: 甘露醇, 速尿, 高渗糖等,.,(2)出血的防治: 输新鲜血, 血小板, 血浆 消化道出血可用洛赛克, 雷尼替丁, 善得定等止 血药物的应用(3)肾功不全的治疗: 扩张肾血管,补充血容量;利尿， 不用对肾有损害的药物 必要时血液透析治疗(4) 腹水的治疗: 利尿,补充白蛋白 不主张快速大量放腹水,但可腹水回收治疗 (5)继发感染的防治: 以抗革兰阴性细菌感染为主,或根据 药敏结果选择,病毒性肝炎(治疗）,.,六、人工肝支持系统：以清除血中有毒物质，补充生物活性物质，降低胆红素，升高凝血酶原活动度，可为晚期患者争取时间进行肝移植。采用手段：血浆交换、血浆灌流 、 胆红素吸附以及生物人工肝等。七、肝移植：可显著提高终末期肝病患者生存率。 肝细胞移植 肝器官移植,病毒性肝炎(治疗）,.,淤胆型病毒性肝炎的治疗 一般支持,对症处理 必要时使用糖皮质激素,病毒性肝炎(治疗）,.,中医辨证治疗,黄疸型肝炎辨治： 阳黄-茵陈蒿汤、茵陈五苓散、 急黄-清瘟败毒饮等； 阴黄-茵陈术附汤等。无黄疸型肝炎辨治： 肝气郁结证-柴胡疏肝散加味； 肝郁脾虚证逍遥散加减 瘀血阻络-膈下逐瘀汤加减 痰湿热结证-蒿芩清胆汤加减 肝肾阴虚证-一贯煎去川楝子加枳实 脾肾阳虚证-附子理中丸和肾气丸加减 气阴两虚证-香砂六君子汤和生脉饮加减,.,转诊原则,急性肝炎患者及时转专科医院诊治；重型肝炎或合并肝性脑病、出血、重度感染、肝肾综合征及危重并发症者应转至上一级医院诊治；尚没有确诊的慢性肝炎。,