GSK3β信号简介PPT演示课件

.,GSK3简介及数据分析,.,GSK3简介,GSK3是一种丝氨酸蛋白激酶，分为两种亚型：GSK3和GSK3。他们的相对分子质量分别为51和47ku，他们有85%的同源性。 GSK3的活性在体内必定受到精细的调节 , 其中GSK3的磷酸化 、亚细胞定位以及与 GSK3 结合蛋白之间的相互作用是 3个主要的调节机制 , 三者联合使 GSK3 处于精确的调控之下。,.,GSK3氨基端的一个丝氨酸（GSK3的Ser9或GSK3的Ser21）磷酸化后可显著抑制其活性。A k t 、 蛋白激酶 A ( PK A ) 、 蛋白激酶 C ( PK C ) 及 P90R s k 等多条信号途径的激酶均可磷酸化此位点 。还有其他物质也有抑制作用。,GSK3的抑制,.,.,GSK3的激活,与丝氨酸位点磷酸化的活 性 抑 制 作 用 相 反 , GSK3 的 酪 氨 酸 位 点( GSK3 的 Tyr216, GSK3 的 Tyr279) 磷酸化后可促进其活性 。 GSK3 的多数底物需先被其他的蛋白激酶磷酸化某个丝氨酸或苏氨酸位点 。 此磷酸化的丝氨酸或苏氨酸残基称为起始磷酸盐, 位于底物蛋白羧基端距 GSK3 磷酸化位点 4个残基处 , 它可与 GSK3 结合以便使后者发挥作用 。 而被 GSK3磷酸化的残基又可成为下一个GSK3磷酸化位点的起动点 , 如此便产生了所谓的“ 多位点磷酸化域 ” 。,.,细胞内定位的调节,磷酸化可调节 GSK3的活性 , 而改变其细胞内的分布则能调控 GSK3 与底物的结合 。 尽管传统上认为 GSK3 是一种胞浆蛋白 , 实际上核内和线粒体内也有 GSK3的表达 , 且其活性比胞浆内 GSK3 更高。 核内 GSK3尤其有趣 , 因为它可通过调节核内的转录因子影响多种信号途径从而调节多种基因的表达 。 核内 GSK3水平并非一成不变 , 而是根据细胞内信号呈现动态变化 。 研究发现细胞周期中核内 GSK3 水 平 在 S 期 最 高 , 这 可 能 有 利 于 促 进GSK3对核 cyc li n D1 的磷酸化。在凋亡早期 , 核内 GSK3水平迅速升高 , 并能通过影响转录因子来调节基因的表达 。,.,结合蛋白的调节,GSK3 蛋白复合物的组装与解聚也是调节GSK3作用的一个重要机制 。其中最典型的例子是经典的wnt途径。在没有刺激因子的作用下 ,骨架蛋白 axin与 GSK3、酪蛋白激酶(CK) 、连环素及 APC 等其它蛋白结合形成复合物 , 这使得CK能磷酸化连环素的Ser45, 从而为GSK3产生一个起动位点 , 接下来 GSK3磷酸化连环素的Thr41、Se r37和 Ser33, 最后导致 连环素的降解。当有 wnt 信号刺激因子作用的情况下，disheveled（dvl）被活化并与 GSK3 结合蛋白 Frat相结合 , 促使 axin-GSK3 -连环素复合物的解聚 , 这种分离妨碍了 GSK3有效地磷酸化 连环素 ,从而导致 连环素的积聚与活化 。,.,GSK3参与调节糖代谢、细胞信号、细胞增殖、生长、迁移、分化、细胞周期、胚胎发育、凋亡、胰岛素应答和各种转录因子来调节器官的生长和死亡。 GSK3在很多疾病中都发挥作用，如糖尿病、阿尔茨海默病、炎症、癌症等。 GSK3是调节是有双重作用的。例如GSK3在前列腺癌中可以抑制雄性激素受体刺激细胞生长，因此表现为癌症的抑制剂。相反，在结肠癌中GSK3高对表达，在NF-kB调控的胰腺癌细胞存活中， GSK3起促进的作用。,.,GSK3在很多情况下，如DNA损伤、缺氧、内质网应激，会诱发凋亡。 GSK3可以通过抑制存活因子如CREB，heat shock factor-1和促凋亡因子p53来促进凋亡。,.,2000年在Nature上发表的Requirement for glycogen synthase kinase-3 in cell survival and NF-kB activation 第一次提出了GSK3与NF-kB的关系。 研究人员在胚胎时期干扰GSK3 基因，在胚胎发育中期时，会出现肝脏严重变性，一直表现出过多TNF毒性，观察到缺乏GSK3基因是与NF-kB通路的激活有关的。 GSK3缺乏的胚胎可以通过给予抗TNF- 的抗体改善。从GSK-3缺乏胚胎中获取的成纤维细胞会对TNF- 敏感，NF-kB的功能降低。NF-kB的激活早起（I-kB降解和NF-kB转运到核内）是不受GSK3缺失的影响的，GSK3调节NF-kB是在转录水平上。总结GSK3可以促进NF-kB发挥作用。而且是调节TNF-诱导的NF-kB抗凋亡应答所必需的。,.,TNF可以局部治疗肿瘤，但是副作用很大。 TNF会导致急性肝坏死、DIC（弥散性血管内凝血）、内毒素休克。 TNF-可以诱发机体恶液质等。,.,2002年在proceedings of the national academy of sciences of the united states of america期刊上发表的“Direct, activating interaction between glycogen synthase kinase-3 and p53 after DNA damage”文章中指出，DNA损伤后，p53和GSK3 有直接的联系，p53和GSK3 通过磷酸化机制作用。 GSK3直接调控p53促进细胞凋亡及由p53调控的一些信号通路。,.,p53 即 p53基因 人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，命名为P53。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。但是事物必然有它的两个方面，p53是一个重要的抗癌基因使癌细胞自杀，防止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。这种功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，则起修复作用，而不是使癌细胞自杀。造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。,.,线粒体内质网通路,在急性肾损伤中GSK3直接调节线粒体膜通透性转换,2-丙基戊酸钠通过抑制GSK3保护内质网应激导致的脂质堆积和凋亡,.,肾肝,通过抑制GSK3来阻止非类固醇类抗炎药导致的急性肾损伤,抑制GSK3减弱肝的脂质凋亡,代偿失调性肝硬化