神经递质学说与精神障碍

神经递质学说与精神障碍1 概念神经系统通过化学物质作力媒介进行信息传递，化学传递物质为神经递质，主要在神经合成，而后贮存于突触前囊泡内，在信息传递过程中由突触前膜释放至突触间隙，作用于下一级神经元的突触后膜，从而产生生理效应。人脑有百亿个脑细胞，相互联系，形成网络。脑细胞与脑细胞之间，并不像电插头和插座那样地紧密接触，而是有一空隙，称为突触间隙。脑细胞的联系，要靠神经递质跨越突触间隙，输送信息。我们可以形象地打一个比方：脑细胞与脑细胞之间、要靠邮递员（称为“神经递质” ）送信、才能相互联系。我们可以把第一个脑细胞的神经末梢比作邮局，它会派送出邮递员负责送信，把信息送到第二个脑细胞。第二个脑细胞的表面有一些信箱（称为“受体” ）负责收信。中枢神经递质主要有多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5 羟色胺（5HT）、乙酰胆碱（ACh）、和组胺（H）等。中枢系统神经递质必须具备以下标准：神经元合成神经递质的前体和酶系统，递质存在于该神经末梢的一定部位。神经元兴奋，冲动传至末梢，递质从囊泡内释放进入突出间隙。递质作用于突触后膜的相应受体，产生突触后电位而发挥兴奋性、抑制性生理效应。突触间隙和突触后部有该递质的失活酶或其他失活方式，以实现突触传递的灵活性。用适当的方法使递质直接作用于后膜（如微电泳法）。能引起与刺激神经相同的效应。有特异的受体激动剂或拮抗剂，能模拟或拮抗其他生理效应。近 30 多年来大量的精神药理研究提示变态的心理活动与中枢神经递质活性或受体的敏感性、变化密切相关。2 神经递质的合成、储存和释放2.1 乙酰胆碱2.1.1 乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱（acetyle holine ,ACh）在突触前胆碱能神经末梢内，可以合成ACH。合成 ACH 必须具备三种物质：胆碱乙酰化酶（choline acetylase ,ChAc）、胆碱(choline)、乙酰辅酶 A(acetyl coenzyme A)。合成过程： 胆碱乙酰辅酶 A(在 ChAc 作用下) 乙酰胆碱辅酶 AChAc 是一种球蛋白，在胆碱能神经元的胞体合成，随轴浆顺向运至末梢，能催化胆碱和乙酰辅酶 A，；ChAc 的活性中心有咪唑基和巯基（不直接与产物和底物结合，是活性中心的必须基团）。乙酰辅酶 A 首先与 ChAc 活性中心结合，使咪唑基乙酰化，然后胆碱与 ChAc 活性中心的阴离子部位结合，乙酰基被移至胆碱上，形成 ACH。与此同时，刚合成的 ACH 立即被释出，然后 ChAc 也被释出。乙酰辅酶 A 存在于线粒体中，是 ACH 合成中酰基的供体。主要来源有三：丙酮酸脱羧生成；脂肪经 氧化生成；由柠檬酸合成。在线粒体合成后，不能透过线粒体膜，需要其他物质运转出线粒体至胞质。胆碱一般不易透过细胞膜，脑内有二类运转胆碱的载体：高亲和力载体（速限因子，而胆碱是它的底物）低亲和力载体（胆碱浓度高时才发挥作用），可能和合成磷脂有关。胆碱能神经处于静息状态时，仅合成少量的 ACH，当神经连续兴奋时，ACh合成幅度加快。ACh 的生物合成受多种因素的影响：胆碱的供应；乙酰辅酶 A 的供应；ACh 合成反应的质量作用规律（底物浓度增高或终产物浓度降低时，ACh 合成加快），上述因素相互联系共同调解 ACH 的生物合成，保持体内 ACh 的稳态水平。2.1.2 储存和释放ACh 在胞质中合成后进入囊泡储存。囊泡内除了 ACh 外还有 ATP 和囊泡蛋白，囊泡蛋白和 ATP 的阴电荷与 ACh 的阳电荷相结合，储存于囊泡中。有人推想，ACh 的释放是一个单位一个单位的释出，称为量子释放。胞质中合成的 ACh，一部分以非量子形式直接释放到突触间隙。经水解生成胆碱和乙酸，可被末梢摄取。重复用于 ACh 合成。这一过程称称为无效循环。在神经活动静息期，无效循环释放的 ACh 往往是量子释放。能引起 CNS 兴奋的药物一般促进 ACh 的释放，使脑内 ACh 含量降低。CNS 抑制药物则相反，可抑制 ACh 的释放。使脑内 ACh 的含量增加，如戊巴比妥、吗啡等。一些药物能较特异的影响 ACh 的释放，黑寡妇蜘蛛毒能妨碍囊泡膜和突触膜正常分离的功能，导致囊泡大量释放 ACh，甚至使末梢无囊泡存在。肉度杆菌毒素能固定神经末梢膜的外侧表面，与末梢膜的类脂质结合，阻止冲动在末梢传导，因此，阻止了 ACH 的释放。其作用长达几个月，膜再生后才能恢复其功能。2.2 去甲肾上腺素(norepinephring 或 noradrenaline,NE 或 NA)2.2.1 去甲肾上腺素的生物合成体内有 3 中细胞能合成 NE，即去甲肾上腺能神经元、肾上腺素能神经元，肾上腺髓质的嗜铬细胞。合成酶 一种可溶性的酶存在于去甲肾上腺能神经元、肾上腺素神经元和肾上腺髓质嗜铬细胞的胞质内。多巴脱羧酶多巴胺羟化酶苯乙醇氨氮位甲级移位酶2.2.2 储存与释放NE 在囊泡中合成后储存于囊泡，处于一种隔绝状态，不易被胞浆中的单胺氧化酶破坏。囊泡膜上存在单胺类转运体，转运体需 ATP 供能，主动将 NE 摄入囊泡，使囊泡内外 NE 的浓度差在 100 倍以上。NE 的释放也是一种量子释放。胞裂外排学说已逐渐被人们所接受。动作电位到达神经末梢时，突触前膜的通透性发生改变，Ca 2+进入细胞内，促进囊泡接近突触前膜，使两层膜融合，形成小孔，囊泡内物质排到突触间隙 N，然后两层膜各自重新弥合分开。与神经递质释放有关的蛋白：囊泡膜上的蛋白、胞液内的蛋白、突触前膜上的蛋白。当 NE 释放过多时，突触间隙 NE 的浓度过高时，可通过负反馈抑制NE 的释放。2.2.3 消除NE 在体内的消除是一个复杂的过程，涉及酶解失活和重摄取两种过程。在单胺能神经末梢，重摄取占释出总量的 3/4。首先是通过重摄取突触间隙或血中的 NE 可被突触前的神经组织摄取，也可被突触后膜和非神经组织摄取细胞膜摄取和囊泡摄取NE 在神经末梢的储存形式，一部分 NE 在神经冲动或药物的作用下，很易释出，大部分储存的 NE 不易释出（小功能池和大功能池）。NE 释放后生理作用的消失主要是通过重摄取，但其最终失活取决于二种酶的作用，即单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲级移位酶的酶解失活。2.3 多巴胺多巴胺一度被认为是 NE 生物合成过程中的中间产物。20 世纪 50 年代末发现纹状体内 DA 的含量极高，约占 70，和 NE 的分布并不一致。使人们想到 DA不仅是 NE 的前体，还可能是一种独立的递质。2.3.1 多巴胺的代谢DA 和 NE 同属儿茶酚胺，他们在体内活动过程具有许多共性。合成 多巴胺能神经元可摄取血液中的氨基酸，并在胞质内被酪氨酸羟化酶(TH)催化成多巴，再经多巴脱羧酶(DDC)作用而生成 DA。DA 合成涉及的二种酶（TH 和 DDC）都是再多巴胺能神经元胞体内合成，经轴浆流运送到轴突末端，储存于胞体内。DDC 的含量和活性都高于 HT，而且专一性较差。DA 的合成除受到酶的调节外，还受到激素、离子等多因素的影响。其中，至关重要的是 TH 的调节。某些药 甲基酪氨酸（MT）、甲基多巴、甲基多巴肼和苄丝肼等，可抑制 TH 或 DDC 而不同程度地减少 DA 的合成。储存 多巴安能末梢的膨体中含有储存单胺递质的特征性致密中心囊泡，其形态特征与 NE 末梢内的囊泡无明显差异。胞质内合成的 DA 即被摄入囊泡。影响 NE 摄取储存的药物也会不同程度地影响 DA 的摄取储存。释放 多巴安能神经元的兴奋可导致其末梢释放 DA。释放的形式可能是“胞裂外排”。释放调节分为短时调节短时调节（释放到突触间隙的 DA 可兴奋突触前膜上的 DA 受体，负反馈抑制 DA 的释放，此效应快速而短暂）和长时调节（神经末梢及效应器释放的前列腺素，可作用于突触前膜的前列腺素受体，抑制 DA 的释放，此发生过程缓慢而持久）。某些离子的变化及药物也会影响 DA 的释放。失活 DA 的失活途径 末梢释放的 DA 被利用后主要有 4 条去路：约 1/3 被突触前膜摄取；被突触后膜摄取；在突触间隙被破坏；透漏入血。其中只有进入突出前膜的一部分可被 DA 囊泡摄取投入再使用外，其余大都在酶的作用下分解代谢，并最终经肾脏排出体外。DA 的重摄取 DA 释放到突触间隙后，大部分被前膜重摄取，从而及时终止其作用，实现 DA 能传递的灵活性。重摄取分为两步：首先从突触间隙摄取入突触前膜，然后由胞质重摄取入 DA 囊泡。DA的摄取依赖于一种特殊的蛋白DA 转运体，该蛋白存在于突触前膜上。DA 分解代谢的机制和过程 DA 代谢机制包括：氨基修饰 通过单胺氧化酶（MAO）氧化脱氨变成醛基，醛基进一步氧化形成酸或还原成醇。儿茶酚胺恻链修饰 一是通过儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）氧位甲基化；二是氧位与硫酸或葡萄糖醛酸结合形成复合物。DA 分解代谢的特点 分解产物与 NE 不同；在神经与非神经组织中代谢顺序不同；神经元内外所含分解产物；脑内高香草酸（HVA）入血需特殊的转运系统 更新率 脑内 DA 的更新率较 NE 快 1 倍左右。2.3.2 多巴胺受体受体分型（1979 年）提出两种类型 D1 和 D2， ，8081 年提出 4 种类型 D1 D2 D3 D4 ，其后又提出 3 种类型，80 年代末又提出 5 种类型。功能：D 1家族：与行为有关；与运动功能有关；参与某些高级神经活动；参与丘脑对疼痛信号的处理。 D 2家族：作为“自身受体”调节 DA 的释放；调节其他递质的释放；调节垂体激素的分泌；精神安定左右。2.4 5羟色胺5羟色胺（5-hydoxytamne,5-HT）在化学上属于吲哚胺化合物，由吲哚和乙胺组成，因首先在人的血清中发现，并有收缩血管作用，又称血清紧张素(serotonin)。5-HT 自然界广泛存在，如动物血液和肠道、蛇和蜂的毒液、蟾蜍的皮肤、章鱼的唾液、菠萝和香蕉的果肉等。人体内 90存在于消化道粘膜，810在血小板，12在 CNS 中，另有一部分在肥大细胞中。由于脑屏障的存在，血液中的 5HT 很难进入这是神经系统，CHS 和外周神经的 5HT分属两个独立的系统。2.4.1 生物合成5HT 的生物合成需要一种前体色氨酸，以及两种合成酶色氨酸羟化酶及 5羟色胺脱羧酶的参与。血中的色氨酸进入 5羟色胺能神经元后，首先在 5 位羟化成 5羟色氨酸，然后脱羧成 5HT。5羟色胺的合成在一定程度上受神经冲动及终产物 5羟色胺浓度的调节。（神经冲动递质释放脑内 5-HT羟化酶(TPH)活力增强5-HT 合成增加反之则减少）调节的中心环节在 TPH。2.4.2 储存和消除5HT 和儿茶酚胺（CA）等递质一样，储存于囊泡内，但 5HT 囊泡只参与储存不参与合成过程。在含 K 和 Fe2 的缓冲液内，5HT 和，5HT 结合蛋白（SBP）呈高亲和力结合，但在含 Na 和 Ca2+的缓冲液内即失去这种结合。囊泡是一种细胞内器官，K 浓度高时，5HT 和 SBP 紧密结合成一个复合体以利储存；一旦胞裂外排，即与含 Na 的细胞外液接触，5HT 与 SBP 离解。周围 5HT 储存于血小板。储存机制是另一种 5HT 结合蛋白与 5TH 结合后储存于血小板。5HT 在突触间隙消除的过程于 NE 和 DA 相似，有重摄取和酶解失活两种方式。2.5 兴奋性氨基酸类递质谷氨酸和天冬氨酸谷氨酸和天冬氨酸对大脑皮质细胞有普遍而强烈的兴奋作用，是中枢神经系统的递质，在 CNS 的分布不均。合成和储存 谷氨酸在脑内的合成有两个途径：谷胺酰胺在酶的作用下水解成谷氨酸；酮戊二酸经 酮戊二酸转氨酶及维生素 B6的 作用生成谷氨酸。天冬氨酸由谷氨酸和草酰乙胺在转氨酶的作用下生成。近年研究证明谷氨酸储存于囊泡，天冬氨酸是否也有囊泡储存机制尚不清楚。释放和摄取 Ca 2+是激发谷氨酸释放的必须条件；摄取包括神经元摄取和神经胶质摄取。降解代谢 谷氨酸经谷氨酰氨合成酶的作用生成谷氨酰氨储存于神经末梢，在谷氨酰氨酶的作用下，仍可转变为谷氨酸。其他兴奋性氨基酸包括 N-甲基D-天冬氨酸、使君子酸、海人藻酸。2.6 抑制性氨基酸类递质2.6.1 氨基丁酸（GABA）氨基丁酸对神经系统具有普遍的抑制作用。脑内的 氨基丁酸是由谷氨酸脱羟而成的，在脑内存在的形式有游离、疏松结合和牢固结合 3 种类型。目前尚未发现储存 GABA 的囊泡，其释放依赖 Ca2 。消除途径也是通过重摄取和降解。2.6.2 甘氨酸甘氨酸可在线粒体内合成，代谢途径目前还不很清楚。2.7 其他神经递质其他可能的神经递质，如：组胺（H）、前列腺素等。3 神经递质的生理功能3.1 乙酰胆碱学习和记忆 动物注射拟胆碱药物，能增进学习记忆能力，而抗胆碱药物则减弱之。对于人类，东莨菪碱也降低人的近期记忆能力。这可能与东莨菪碱阻断了信息由第一级记忆向第二级记忆转移的过程。胆碱能系统阻滞引起的学习记忆减退，与正常老年人的健忘症极为相似提示老年人的记忆障碍很可能与中枢胆碱能活动减退有关。镇痛和针刺镇痛，中枢胆碱能系统参与镇痛，从下列几方面研究：针刺镇痛时中枢 ACh 释放和更新率的变化；应用药物改变中枢胆碱能能活动观察对针刺镇痛的影响；针刺镇痛时胆碱酯酶活性的变化。觉醒和睡眠 中枢胆碱能活动参与慢波和快波睡眠，在觉醒和睡眠中起着多方面的调解作用。体温调解 脑内 Ach 对体温调解的作用较复杂，存在种属差异。Ach 在发热过程中可能具有重要作用。摄食和饮水 中枢 Ach 对摄食和饮水活动是分别调解的，但是两者往往同时发生并存在种属差异。感觉和运动功能 在感觉投射系统中，第一级肯定不是胆碱能的；第二级可能是胆碱能的；第三级很可能是胆碱能的，如刺激视神经，可引起大脑皮质有关区的 Ach 释放增加。心血管活动的调解 中枢 Ach 具有升高血压的作用。狗脑室注射 Ach 或氨甲酰胆碱，能使血压升高可被阿托品阻断。反之，脑室注射密胆碱，阻断 Ach合成，使血压降低。重症肌无力中的作用 是一种肌肉传递障碍的自身免疫疾病病人血清中存在多种自身抗体，约见 85的病人血清中存在 N 胆碱能受体。3.2 去甲肾上腺素(norepinephring 或 noradrenaline,NE 或 NA)调解心血管功能，包括脑中、脊髓内 NE 对心血管功能的调解和肾上腺素对心血管功能的影响。镇痛中的作用，拟交感胺的镇痛作用、NE 与吗啡镇痛和针刺镇痛。情感障碍患者脑内单胺类代谢的变化，5HT 和 NE 系统和情感障碍有密切关系。体温调解，5HT 使动物体温升高，NE 可使动物体温降低。摄食，和 E 对动物摄食有促进作用，其中 NE 的作用更明显。有助于觉醒的维持，NE 对上行背束与紧张性激醒作用有关。3.3 多巴胺对中枢神经系统电活动的影响 激活 DA 受体可抑制多巴胺能神经元的电活动，最近研究发现，DA 可引起前额叶内侧皮质神经元（锥体细胞）的去极化。引起该皮质的兴奋性效应。调节躯体运动 促进 DA 活动导致运动功能；一侧DA 活性增强引起不对称运动；削弱 DA 能神经元活动使运动功能降低。但 DA 不是神经系统唯一的递质，它与 Ach 的功能平衡才能维持机体的正常活动。此外，NE 也参与了调节躯体运动。参与精神情绪活动 DA 和 NE 释放的药物笨丙胺能使人产生苯并胺精神病，并能使精神分裂症加重。调节躯体内分泌功能，调节心血管活动并在痛与镇痛症起作用。3.4 5羟色胺痛和镇痛 在周围，5HT 是一种致痛物质，直接注入动物脑内可产生镇痛作用。并可影响吗啡、电刺激镇痛及针刺镇痛作用。焦虑作用 减弱中枢神经系统 5羟色胺能系统的功能即可缓解焦虑症。反之，则导致焦虑症。睡眠 猫脑内 5HT 减少，更新率降低时，出现严重失眠（尤以慢波睡眠减少为显著）用芬氟明增加 5HT 的释放，可促进动物的睡眠作用。体温调节 猫、狗、猴脑室内注射 5HT 体温升高；兔、大鼠、小鼠、羊和牛等动物相反，5HT 降低体温。性活动 增加脑内 5TH 的含量，可抑制雄性大鼠的性