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文档简介

第5章,中枢兴奋药及利尿药,5.1中枢兴奋药,中枢兴奋药(central stimulants)是提高中枢神经系统功能的药物,对呼吸中枢有较明显的选择作用。用于抢救各种危重疾病及中枢抑制药中毒引起的中枢性呼吸抑制。 中枢兴奋药的选择性作用与剂量有密切关系,剂量增加,作用强度增加,作用的选择性相应降低。若继续加大剂量,则会引起惊厥甚至转变为中枢神经抑制状态,而且该状态不能再用中枢兴奋药来对抗。 本类药物按照化学结构及来源可分为:生物碱类;酰胺类衍生物;其他类,5.1.1 生物碱类,咖啡因(caffeine)、可可碱(theobromine)和茶碱(theophylline)均为天然的黄嘌吟(xanthine)的N-甲基衍生物。他们具有相似的药理作用,都能兴奋中枢神经系统,兴奋心脏,松弛平滑肌和利尿,但它们的作用强度各不相同。,中枢兴奋作用:咖啡因茶碱可可碱 兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用: 茶碱可可碱咖啡因 因此, 咖啡因主要用作中枢兴奋药,能加强大脑皮质的兴奋过程,用于中枢性呼吸衰竭、循环衰竭和神经抑制。 茶碱主要用于平滑肌松弛、利尿及强心。 毒副作用较低,口服效果较好。,茶碱及其结构改造产品如氨茶碱、二羟丙茶碱等对平滑肌的舒张作用较强,主要用于支气管哮喘。,茶碱在低剂量的情况下有中枢兴奋作用,若加大剂量则比咖啡因更容易产生惊厥作用。,酰胺类中枢兴奋药可分为芳酰胺和脂酰胺两类。 芳酰胺类尼可刹米(nikethamide),是最早发现的中枢兴奋药,其兴奋延脑呼吸中枢,使呼吸加深加快。 脂酰胺类毗拉西坦(piracetam),为2-毗咯烷酮的结构类似物。,5.1.2 酰胺类,通过改变吡拉西坦结构中2-吡咯烷酮1,4,5位取代基团发现了一些较好改善脑功能的药物并相继应用于临床,如表5-1,吡拉西坦又名脑复康、吡乙酰胺。可直接作用于大脑皮质,具有激活、保护和修复神经细胞的作用。本品可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力,还可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及儿童弱智。对中枢作用的选择性强。,其他结构类型的中枢兴奋药还有克脑醚(antiradon),吡硫醇(pyritinol),依昔苯酮(exlfone),盐酸甲氯芬酯(meclofenoxate hydrochlride),二苯美伦等。,5.1.3 其他类,作用:促进脑细胞代谢,增加对糖类的利用,兴奋中枢神经。用于治疗意识障碍、外伤性昏迷、新生儿缺氧、儿童遗尿症、老年性精神病等。,咖啡因(caffeine),咖啡因小剂量能增加大脑皮质的兴奋过程,清醒凝神,消除疲劳,改善思维活动。大剂量则有兴奋延脑呼吸中枢及血管运动中枢的作用,可使呼吸加深加快,血压上升,用于对抗呼吸、循环衰竭。更大剂量则会产生惊厥作用。 本品可以从可可豆和茶叶中提取,或者从茶碱出发半合成,也可以用全合成制备。目前工业上主要应用全合成法制备咖啡因。,5.2 利尿药 利尿药是直接作用于肾脏,通过增加电解质和水的排出,使尿量增多的药物。 作用: 利尿药通过使患者排出过多的体液,消除水肿,用于治疗慢性充血性心衰并发的水肿、急性肺水肿、脑水肿等疾病。 增加肾脏对尿的排泄速度,减少血容量,达到抗高血压的治疗目的。,尿的形成:,尿的生成过程包括肾小球的滤过、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。,泌尿系统,利尿药的作用部位和机理:,利尿药直接作用于肾脏的不同部位,影响肾小管和集合管对原尿中Na、C1等电解质和水的重吸收,促进电解质和水,特别是Na+的排出,增加肾脏对尿的排泄速度,使尿量增加。,利尿药的作用部位及机制是不同的,它们可以作用在近曲小管、髓袢、远曲小管、集合管,或这些部位的合并。,分类: 根据利尿药的作用部位和作用机制,可将其分为三类: 作用于髓袢升枝髓质部的利尿药,为高效利尿药,包括髓袢利尿药(如苯甲酸类等)和有机汞利尿药; 作用于远曲小管前段和髓袢升枝粗段皮质部的利尿药,为中效利尿药,包括苯并噻嗪类; 作用于远曲小管的利尿药,为低效利尿药;另外主要作用于近曲小管的利尿药也是低效利尿药,这类药物是碳酸酐酶抑制剂(如磺酰胺类)。 根据化学结构分类:磺酰胺类、噻嗪类、其它类。,5.2.1 磺酰胺类利尿药(碳酸酐酶抑制剂),发现与发展:,碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用,碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收,当碳酸酐酶作用被抑制后,碳酸的形成减少,使得肾小管内可与钠离子交换的氢离子减少,增加了钠离子的排出量。,磺胺类药物中的磺胺基团与碳酸根离子结构相似,竞争性地抑制了肾脏碳酸酐酶,引起Na+、HCO3+和H2O的排出量增加,即产生利尿作用。,作用机理:,抑制,主要品种:,杂环磺胺类:,双磺酰胺基磺胺类:,乙酰唑胺具有使房水生成减少的作用,可降低青光眼病人的眼内压,因此现主要用于治疗青光眼。 醋甲唑胺为乙酰唑胺二唑中N原子上活性氢的甲基取代物,极性较弱,对眼球的渗透作用更好。 双氯非那胺作用较强临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发件青光眼急性期和术前控制眼内压,特别适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。 依索唑胺,氯胺非那胺的作用与乙酰唑胺相似。,作用:,磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性所必需; 磺胺基上的N原子上不能有取代基,否则无活 性,若有取代基则只有抗菌活性; 杂环上N原子有取代不影响碳酸酐酶抑制剂活性,如醋甲唑胺; 杂环母体必须具有芳香性; 具有高脂水分配系数和低pKa值的杂环磺胺类药物碳酸酐酶抑制剂活性和利尿效果较好。,5.2.2杂环磺胺类利尿药的构效关系:,5.2.3 噻嗪类(Na+-Cl转运抑制剂),发现:,作用机理:,苯并噻嗪类利尿药主要作用于髓袢升枝皮质部和远曲小管,抑制这些部位对Cl的主动重吸收,使Na+的被动重吸收减少,尿中Na+和水的排泄量增加。 该类药物具有中效利尿作用,作用持续时间长。这类药物在体内多不经过代谢,以原药形式排泄。长期或大量服用可引起低血钾症,故常与留钾利尿药合用以增强利尿作用。 临床上除了用于治疗各种水肿外还与钙桔抗剂、-受体阻断剂、肾素血管紧张素系统药物合用增加降压效果。,主要品种:,磺酰氨基为利尿作用的必需基团,且位于7位时疗效最好;磺酰氨基上氢被烷基取代时,活性降低; 与7位磺酰氨基处于邻位的6位被卤素(如Cl、Br、CF3)取代,活性提高; 将3,4位双键饱和,利尿作用提高310倍; 3位上氢以烷基、环烷基、氯代烷基、芳香烷基、琉基等取代时都会增加活性。该位上取代基R的性质决定了药效强度和药物作用时间;,构效关系:,若2,3位分别用甲基和卤代烷烃双取代时,则活性更强; 4,5,8位若有烷基取代则利尿作用消失; 1位基团可为酮基取代;,1,酮基,酮基,5.2.4其他类,呋塞米(furosemide):多取代的苯甲酸类化合物,可看作为由磺酰胺类药物演变而来;,作用于髓袢升枝髓质部的利尿药,能够抑制髓袢升枝髓质部及其皮质部对Na+的重吸收,抑制Cl-主动转运,为高效利尿药。 可用于急性左心衰竭、肺水肿、脑水肿、高血压、慢性肾功能不全、上部尿道结石的排除及温和的降压作用。,氨苯蝶啶、阿米洛利、氨美啶:为蝶啶类衍生物;,直接抑制远曲小管,干扰K+、Na+电解质转换的留钾性利尿药,为低效利尿药。,螺内酯:是甾体类药物。作用于远曲小管,为醛固酮拮抗剂,有抑制排钾和抑制重吸收钠的作用,从而具有排钠留钾的利尿作用,也是留钾性利尿药。为低效利尿药。,一

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