CRRT发展与临床应用

,解放军总医院、全军肾脏病研究所 孙雪峰,CRRT的发展与临床应用,持续性肾脏替代治疗（CRRT）不仅可以有效清除体内存在的一些致病性介质，而且通过调节免疫细胞，内皮细胞和上皮细胞功能，重建水电解质、酸碱和代谢平衡，有效的维护机体内环境平衡。CRRT广泛应用于危重患者的治疗 肾脏病领域 非肾脏病领域,如何规范化地实施CRRT？,血液净化发展史CRRT特点和治疗机制CRRT的适应证和禁忌证CRRT处方设置治疗模式的选择血流量的设定置换液处方的设定置换液剂量的设定CRRT抗凝策略抗凝的目的与凝血状态评估抗凝方案CRRT并发症和需注意的问题,提纲,血液净化发展史,1845年苏格兰化学家格雷安（Graham）首次提出透析（dialysis）概念定义了弥散、对流，奠定血液净化 的理论基础,弥散,对流,血液净化发展史,1913年美国人Abel应用火棉胶制成第一台人工肾提出人工肾脏（artificial kidney）术语在动物进行透析，取得满意效果,标志血液透析的开始,1923年德国人哈斯（Hass）第一次临床应用血液透析治疗15分钟提出血液净化（blutauswaschung）术语,血液净化发展史,标志血液透析临床应用,1943年荷兰人科洛夫（Kolff）成功制作转鼓式人工肾治疗15例急性肾衰竭患者， 1例获救,血液净化发展史,血液透析史上里程碑科洛夫被尊称为“人工肾之父”,1946年加拿大人Murray成功制作蟠管（Ciol）型人工肾，并易用于临床1947年瑞典Alwall研制成功固定型透析器1955年Kolff研制成功双管型人工肾，美国Travenol公司批量生产,血液净化发展史,1947年MacNeill报道平流型透析器1960年挪威人Kill应用铜仿膜研制成功平板透析器，临床应用至20世纪70年代1967年Lipps应用醋酸纤维研制成功空心纤维透析器,血液净化发展史,1977年Kramer创造了连续性动静脉血液滤过（CAVH）技术，开创血液净化治疗的新时代。,血液净化发展史,1980年，中心静脉导管和血泵的应用，建立CVVH技术1980年， Paganini EP报道缓慢连续性超滤（SCUF）1990年，Sang YY 建立CVVHD技术；Freudiger H报道CVVHDF2001年，高容量血液滤过应用于临床2003年，建立连续性血浆滤过吸附技术,血液净化发展史,血液净化发展史CRRT特点和治疗机制CRRT的适应证和禁忌证CRRT处方设置治疗模式的选择血流量的设定置换液处方的设定置换液剂量的设定CRRT抗凝策略抗凝的目的与凝血状态评估抗凝方案CRRT并发症和需注意的问题,提纲,连续性血液净化的特点,连续24h以上,单位时间超滤量减少,血液动力学稳定,采用对流方式,不影响循环血液的渗透压,利于清除大分子物质,采用高效滤器,清除炎性介质,调节机体内皮和免疫功能,危重患者的抢救,连续性血液净化的治疗机制,清除毒素保持心血管状态的稳定维持水平衡维持电解质、酸碱平衡和内环境稳定保护内皮细胞调节免疫功能调节体温恢复骨髓造血功能保护器官功能，提供生命支持作用,血液净化发展史CRRT特点和治疗机制CRRT的适应证和禁忌证CRRT处方设置治疗模式的选择血流量的设定置换液处方的设定置换液剂量的设定CRRT抗凝策略抗凝的目的与凝血状态评估抗凝方案CRRT并发症和需注意的问题,提纲,连续性血液净化的适应证,1肾性疾病,重症急性肾损伤（AKI）：合并严重电解质紊乱酸碱代谢失衡脑水肿心力衰竭肺水肿急性呼吸窘迫综合征（ARDS）严重感染慢性肾衰竭（CRF）：合并急性肺水肿、尿毒症脑病、心力衰竭、血流动力学不稳定等。,伴血流动力学不稳定和需要持续清除过多水或毒性物质,连续性血液净化的适应证,2非肾性疾病,多器官功能障碍综合征（MODS）脓毒血症或败血症性休克急性呼吸窘迫综合征（ARDS）挤压综合征乳酸酸中毒急性重症胰腺炎心肺体外循环手术慢性心力衰竭,连续性血液净化的适应证,2非肾性疾病,肝性脑病药物或毒物中毒严重液体潴留需要大量补液和营养支持电解质和酸碱代谢紊乱肿瘤溶解综合征过高热。,连续性血液净化的禁忌证,绝对禁忌证无法建立合适的血管通路。相对禁忌证严重的凝血功能障碍和活动性出血,血液净化发展史CRRT特点和治疗机制CRRT的适应证和禁忌证CRRT处方设置治疗模式的选择血流量的设定置换液处方的设定置换液剂量的设定CRRT抗凝策略抗凝的目的与凝血状态评估抗凝方案CRRT并发症和需注意的问题,提纲,CRRT治疗机制清除毒素保持心血管状态的稳定维持水平衡维持电解质、酸碱平衡和内环境稳定保护内皮细胞调节免疫功能调节体温恢复骨髓造血功能保护器官功能，提供生命支持作用,合理处方设置,连续性血液滤过：CVVH、CAVH连续性血液透析：CVVHD、CAVHD连续性血液透析滤过：CVVHDF、CAVHDF缓慢连续性超滤（SCUF）高容量血液滤过（HVHF）连续性血浆吸附（CPFA）,CRRT治疗模式,如何选择？,CRRT治疗模式的选择,治疗容量负荷过重，单纯清除体内多余的水分SCUF维持体内酸碱代谢和电解质平衡CVVH，CVVHDF清除中小分子毒素CVVH，CVVHDF清除炎症介质HVHF，CPFA多脏器功能支持MARS,CRRT治疗模式的选择主要取决于治疗目的,联合应用,不同CRRT治疗模式的特点,CRRT血流量的设定,治疗模式：CRRT的血流量一般从50ml/min开始逐渐增加SCUF和CPFA：100150ml/minCVVH和CVVHDF：200ml/min以上置换液体速度前稀释时置换液体速度要低于血流量的50%后稀释时置换液体速度要低于血流量的20%30%心血管状态：合并心输出量低下和血压低下的患者，血流量设定不易过高血管通路情况,CRRT血流量的设定主要取决于：,CRRT的滤器和稀释模式,滤器选择通常采用高通量滤器CVVHD时可选用低通量滤器稀释模式前稀释不易凝血，使用抗凝剂少滤器使用时间长等优点清除效率降低适用于每日清除液体超过25L或基础血粘度相对较高（血细胞比容35）时后稀释清除效率高，置换液用量少容易凝血,CRRT的透析液/置换液温度,原则上透析液/置换液温度不低于35温度过低易发生不良反应，应注意患者的保暖和置换液/透析液加温温度过高易发生血液循环不稳定高热的患者可以采取室温，但应注意不良反应,CRRT置换液处方的设定,原则置换液成分应尽可能接近正常人体细胞外液，并依据临床需求加以调整置换液处方应个体化，并随着病情变化进行动态调整常用配方林格乳酸盐溶液Kaplan配方Port配方on-line生产置换液,常用CRRT置换液处方,林格乳酸盐溶液钠135 mmoL/L乳酸盐25 mmol/L钙1.53.0 mmol/L根据需要补充磷、镁和钾离子、糖及碱基Kaplan配方第一组为等渗盐水1 000 ml10%氯化钙20 ml第二组为0.45%盐水1 000 ml5NaHCO3 84 ml2组交替输入根据需要，补充磷、镁和钾离子、糖及碱基,常用CRRT置换液处方,Port配方第一组为等渗盐水1 000 ml10%氯化钙l0 ml第二组为等渗盐水1 000 ml50%硫酸镁1.6 ml第三组为等渗盐水1 000 ml第四组为5%葡萄糖溶液1 000 ml5NaHCO3 250 ml根据需要加入10%KCl最终离子浓度：Na+ ：143 mmol/L，Cl-：116 mmoL/L，HCO3-：34.9 mmol/L，Ca2+ ：2.07 mmol/L，Mg2+：1.56 mmol/L，葡萄糖65.35mmol/L,设定CRRT置换液处方需要注意的问题,多器官功能不全及脓毒血症合并乳酸酸中毒和肝功能障碍的患者不宜选择含乳酸盐的置换液合并严重酸碱失衡的患者，应依据患者实际情况，平稳地纠正酸碱失衡，逐步达到并维持患者酸碱平衡在正常水平对于代谢性或呼吸性碱中毒患者，标准碳酸氢盐浓度的置换液有可能加重碱血症，出现呼吸抑制、低氧血症、心律不齐等并发症对于合并严重酸中毒患者，过快纠正则有引起脑脊液酸化和组织乳酸产生过多的危险。,设定CRRT置换液处方需要注意的问题,对于长时间低钠血症的患者血钠浓度125 mmol/L患者，选用标准钠浓度的置换液血钠浓度125 mmol/L患者，应设定高于患者实际血钠浓度1015 mmol/L的置换液，经过若干次治疗平稳纠正，每日患者血钠浓度上升速度不宜超过1015 mmol/L对于高钠血症的患者选择的置换液钠浓度低于患者血钠浓度的34 mmol/L，则增加CRRT过程中低血压、脑水肿的危险应设定低于患者血钠浓度的2 mmol/L左右的置换液、并给与充分补充等渗液体，缓慢纠正高钠血症,设定CRRT置换液处方需要注意的问题,对于高钾血症或低钾血症的患者，应依据患者血钾水平设定置换液配方，快速纠正，维持血钾浓度在正常水平对于严重或难以纠正的低钾血症患者，也可设定正常钾浓度的置换液、并同时经静脉通路补充氯化钾溶液对于低钙血症的患者可选择1.75 mmol/L的置换液加以纠正，必要时也可静脉补充钙制剂对于高钙血症的患者可选择1.25 mmol/L的置换液采用局部枸橼酸抗凝的患者，则需要选择无钙、无碱、低钠的置换液,设定CRRT置换液处方需要注意的问题,重视患者血镁水平的控制低镁血症可诱发致命性心律失常、影响甲状腺激素的释放和作用及使得低钾血症难以纠正高镁血症则可抑制心肌收缩、诱发低血压、心律失常控制血糖 6.510mmol/L高水平的血糖浓度可增加危重患者的死亡率严格的血糖控制（4.56.5mmol/L）发生低血糖危险增加，患者的死亡率也增加,CRRT治疗剂量的分类,低容量：20ml/kgh标准容量：2035ml/kgh高容量：3650ml/kgh超高容量：50ml/kgh,CRRT治疗剂量的设定,设定治疗剂量的依据治疗目的患者的代谢状态营养支持的需求心血管状态血管通路和血流量状况有效治疗时间疗效/医疗成本的比值,CRRT置换液剂量的设定,单纯急性肾衰竭高容量血液滤过（HVHF）并不改善急性肾衰竭患者的预后CRRT与间断性血液滤过（IRRT）、间断性血液透析（IHD）治疗的急性肾衰竭患者死亡率也没有差别治疗剂量设定为2035ml/h/kg体重合并炎症反应综合症，以清除炎症介质为治疗目的治疗剂量50 ml/h/kg体重的HVHF,Lins RL, et al. Nephrol Dial Transplant, 2009,24 :512Bagshaw SM, et al. Crit Care Med, 2008, 36 :610,血液净化发展史CRRT特点和治疗机制CRRT的适应证和禁忌证CRRT处方设置治疗模式的选择血流量的设定置换液处方的设定置换液剂量的设定CRRT抗凝策略抗凝的目的与凝血状态评估抗凝方案CRRT并发症和需注意的问题,提纲,CRRT抗凝目的,维持体外循环，延长滤器寿命和保证CRRT顺利实施预防因体外循环引起血液凝血活化所诱发的DIC和炎症反应,在外科手术术后、肝脏疾病、重症感染性疾病等情况下，机体常常处于DIC前期或存在DIC的风险；因此在这类患者长时间实施CBP治疗，由于血液长时间与管路和滤器接触，所以凝血活化在所难免，此时无抗凝剂治疗必然加重患者发生DIC的风险。,处于DIC前期或存在DIC的风险病人不宜采用无抗凝剂的CBP，特别是已经出现DIC的患者，更不宜采用无抗凝剂的CBP。,CRRT前的评估,正确评估患者的凝血状态因炎症反应、感染、应激等因素普遍存在血管内皮细胞损伤、凝血活性亢进及血小板活化，处于高凝血状态常常接受各种手术和合并消化道出血等存在出血或风险,CRRT前的评估如何评估凝血状态？,评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险了解各项凝血指标的生物学意义，掌握正确分析凝血状态的方法血小板数量血浆部分活化凝血酶原时间凝血酶原时间国际标准化比值（INR）D-双聚体纤维蛋白原定量,如何精确判断机体的凝血、纤溶状态,机体凝血、纤溶状态的判断、把握，关键在于证实凝血酶、纤溶酶的产生。但体内凝血酶和纤溶酶的半衰期极短，目前尚无法直接检测。目前临床上广泛使用的凝血酶原时间、部分凝血活酶时间在判断机体凝血状态上是不敏感和欠精确的。,？,如何判断,？,凝血、纤溶的生理过程,a,a,a,a + a,a + a,凝血酶原,炎性细胞浸润组织损伤,胶原、激肽,TF,+,TFPI,（-）,凝血酶,PF1+2,PC,APC,PS,a, a,（-）,TM,TAT,ATIII,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,稳定纤维蛋白,XIII,XIIIa,FPA,PAI-1,tPA、uPA,（-）,纤溶酶原,纤溶酶,2PI,PIC,FDP,D-dimer,Sonoclot 凝血分析仪的工作原理,通过一管形探针在装有血液标本和试剂的试管中做每分钟超过上万次的振动,当血液标本发生止血的各阶段变化时,探针遇到的运动阻力被检测,经电脑处理表现出血液凝固全过程的曲线。,gbACT：活化凝血酶时间CR：血液凝结率PF：血小板功能,Sonoclot曲线各段的意义,液相期,凝胶形成期,血块回缩,从表面脱离,血块收缩,如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态,动脉针管端反映体内凝血状态,静脉针管端反映体外循环凝血状态,选用敏感的指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：PIC、D-dimer血小板活化：PF4、GMP140,ATIII,五聚糖,标准肝素,Xa因子,IIa因子,低分子肝素,肝素和低分子肝素抗凝机制,CRRT前的评估如何评估凝血状态？,CRRT前应常规检查血小板数量、血浆抗凝血酶活性、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量等凝血指标推荐实施血小板功能、血浆前凝血酶片段1+2或凝血酶-抗凝血酶复合物的检测,CRRT前的评估正确分析血小板低下原因,血小板数量低下血小板生成减少出血血小板活化、积聚，消耗性减少血栓如何判断血小板活化P-选择素阳性血小板金标准血小板功能实验伴有D-双聚体增加、INR低下,CRRT抗凝策略,合理选择抗凝药物和剂量原则是个体化、动态调整采用前稀释、置换液剂量和血流量较大的患者可以适当减少抗凝剂用量采用后稀释、置换液剂量和血流量较小的患者应增加抗凝剂用量,CRRT抗凝方案,临床上没有出血性疾病的发生和风险；血浆抗凝血酶活性50%以上；血小板数量、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量正常或升高患者选择普通肝素作为抗凝药物首剂量2040u/kg体重，追加剂量515u/h/kg体重依据患者临床表现和凝血指标的监测加以调整。,CRRT抗凝方案,临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血酶活性在50%以上，血小板数量基本正常；但血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险的患者选择低分子肝素作为抗凝药物6080IU/kg体重静脉注射，每46小时追加首剂量的1/31/2静脉注射随CRRT时间的延长而减少追加剂量,CRRT抗凝方案,临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长的患者采用前稀释选择阿加曲班作为抗凝药物首剂量0.050.1mg/kg追加剂量0.030.05 mg/h/kg局部枸橼酸钠抗凝首先选择无钙、无碱、低钠的置换液依据血流量调整枸橼酸钠输入剂量,CRRT抗凝方案,对于长时间卧床、或患有缺血性心脏病等血栓栓塞性疾病，国际标准化比值较低、血浆D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶活性在50%以上的患者低分子肝素5000IU，每日2次皮下注射作为基础抗凝CRRT时先给于4mg/dl肝素生理盐水预冲，保留循环20分钟后给于500ml生理盐水冲洗；CRRT过程中不再应用抗凝剂,CRRT抗凝注意事项,无论肝素还是低分子肝素都需要体内抗凝血酶的存在才能发挥抗凝作用各种原因（特别是存在大量蛋白尿、抗凝血酶从尿中丢失）导致抗凝血酶缺乏、抗凝血酶活性低于50%的患者，肝素和低分子肝素的抗凝作用将明显降低临床上对于合并大量蛋白尿的患者，如果应用常规剂量的普通肝素或低分子肝素不能获得满意的抗凝效果，且适当增加剂量后仍不能得到满意抗凝效果时，不要一味地增加剂量，而应急检血浆抗凝酶活性以明确原因。,CRRT抗凝注意事项,无论肝素还是低分子肝素都可发生肝素诱发的血小板减少症，对于临床诊断或可疑的肝素诱发的血小板减少症患者，都禁止再次应用肝素和低分子肝素抗凝血酶缺乏或发生肝素诱发的血小板减少症的患者，推荐选择阿加曲班作为抗凝药物,CRRT抗凝注意事项,鱼精蛋白仅能与具有1618个糖链以上的肝素结合，不能中和小分子量低分子肝素的抗凝血因子Xa的作用，仅能中和低分子肝素制剂成分中普通肝素的抗凝血酶作用和部分较大分子量低分子肝素的抗凝血因子Xa的作用。对于使用低分子肝素作为抗凝剂的患者，如采用鱼精蛋白拮抗也不能选择1：1的剂量比应考虑长时间CRRT后肝素或低分子肝素在体内的代谢情况，选择鱼精蛋白拮抗剂量。,CRRT抗凝注意事项,阿加曲班一定要从滤器前持续输入，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性给药；应在CRRT结束前20分钟停止追加剂量，保证CRRT后病人凝血状态的恢复。枸橼酸钠的作用在于螯合滤器中的钙离子，阻断滤器内凝血活化；并在血液回流体内前经管路静脉端补充钙制剂，而不影响病人体内凝血状态，达到单纯体外循环内抗凝的效果。因此，枸橼酸钠必须从滤器前持续输入，直至CRRT结束。,对伴有出血风险患者以阿加曲班作为CRRT抗凝剂的有效性和安全性的研究,解放军总医院肾脏病专科医院、全军肾脏病研究所,孙雪峰 肖青 陈云爽 王涌 周建辉 马志芳 向晶 陈香美,研究背景,CRRT在重危病症救治中应用越来越广泛，但需要实施CRRT的患者，许多情况下合并出血性疾病或出血风险 如何选择选择抗凝治疗方案？理想的抗凝治疗需要既能达到血液净化滤器和管路中充分抗凝，保证血液净化的顺利实施；又能不影响患者体内凝血状态，降低出血风险。普通肝素或低分子肝素不能达到理想的抗凝要求；而枸橼酸局部抗凝虽然能达到单纯的体外抗凝要求，但合并肝脏和/或肺脏功能障碍患者难以应用。,阿加曲班（Argatroban）,为人工合成的高度选择性凝血酶抑制 剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性 部位结合。主要在肝脏代谢，25%从肾脏排出。但肾脏功能衰竭和轻中度肝功能障碍不影响其代谢半衰期为1520分钟,选择合适剂量阿加曲班由管路动脉端持续输入，达到滤器充分抗凝；阿加曲班回输入体内后，经稀释和快速代谢而失活，从而不影响体内的凝血过程，达到单纯体外抗凝的效应。,阿加曲班作为血液透析的抗凝剂，目前已经应用于肝素诱导的血小板减少症或抗凝血酶缺乏的患者。Ikoma H. Haemost Thromb. 2002.Hursting MJ, Nephron Clin Pract. 2008. 目前仅见阿加曲班作为CRRT的抗凝剂的个例报告。Dager WE, Ann Pharmacother. 2003.缺乏前瞻、对照性研究。,目的：探讨阿加曲班作为抗凝剂，对伴有出血性疾病和出血倾向患者实施CRRT的有效性和安全性。,研究对象,2006年712月满足入选标准的解放军总医院住院患者120例。病例入选标准 因各种疾病引起合并急性肾衰竭的多脏器功能不全，需要CRRT治疗、并满足下列条件之一者：合并消化道、皮肤粘膜等出血性疾病或外科手术后24h以内APTT50s或INR2.0血小板计数6109/L。病例排除标准严重的肝功能异常长期服用华法林等抗凝药物既往患有血友病等遗传性出血性疾病。,病例分组,全部110例患者随机分为2组，共实施CRRT 351例次。（1）无抗凝剂组：44例患者，男性29例，女性15例；平均年龄63.316.9岁；实施CRRT 142例次。,CRRT前给与4mg/dl肝素生理盐水预冲，保留管路和滤器灌注20分钟后，500ml生理盐水冲洗；CRRT过程中不用抗凝剂。,（2） 阿加曲班组：66例患者，男性35例，女性31例，平均年龄63.616.5岁，实施CRRT 209例次。,依据患者临床出血风险，CRRT开始时从肝素泵注射阿加曲班首剂36mg，CRRT过程中持续追加13mg/h，CRRT结束前20分钟停止追加CRRT过程中依据每2h应用床旁凝血检测仪即时检测血浆活化部分凝血酶原时间（APTT）调整追加剂量管路动脉端APTTCRRT前的120%，则减少追加剂量0.051mg/h管路静脉端APTTCRRT前的150%，则增加追加剂量0.051mg/h达到APTT标准后，停止即时ATPTT监测，维持追加剂量。,标本采集和观察指标,2组患者分别在CRRT前、后采取静脉血检测血常规、APTT、INR、纤维蛋白原（Fn）、D-双聚体阿加曲班组在CRRT前管路动脉端、过程中每2h管路动脉端和静脉端以及CRRT下机前管路动脉端采血，应用床旁凝血检测仪即时检测APTT。每1h记录动脉压、滤器测压、静脉压和跨膜压，并观察滤器和管路的凝血状况。,CRRT治疗参数,2组患者采用贝朗或PRISMA的CRRT机，选择HIPS18或M100滤器采用前稀释，置换液量20004000ml/h，平均2924564 ml/h；血流量19023 ml/min，超滤率26541213 ml/h2组患者间CRR