核苷酸代谢（人卫第8版）

第十章 核苷酸代谢,Metabolism of Nucleotides,许春鹃生化与分子生物学教研室TelQQ:15863025,图10-1 核酸的消化,人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。,概 述,作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物,AMP,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),核苷酸的生物功能,GMP,AMP,第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,嘌呤核苷酸的结构,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。,利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。,从头合成途径（肝）,补救合成途径（脑、骨髓）,一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成 两种途径,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。亚细胞定位在胞液中。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,哺乳动物合成部位：,1. 从头合成途径,合成原料：,磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳单位,图10-2 嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基（一碳单位）,甘氨酸,甲酰基（一碳单位）,谷氨酰胺（酰胺基）,【记忆】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面长，二氧化碳“天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁,R-5-P（5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）,合成过程：,首先合成IMP，再由IMP转变成AMP与GMP,（1） IMP的合成：,R-5-P5磷酸核糖,PP-1-R-5-P磷酸核糖焦磷酸（PRPP）,H2N-1-R-5-P1-氨基-5-磷酸核苷（PRA）,ATPAMP,PRPP合成酶,谷氨酰胺谷氨酸,酰胺转移酶,H2N-1-R-5-P1-氨基-5-磷酸核苷（PRA）,H2C-NH2 |O=C-OH甘氨酸,GAR合成酶,ATP，Mg2+,甘氨酰胺核苷酸（GAR）,+,N5，N10-甲炔FH4 FH4,转甲酰基酶,甘氨酰胺核苷酸 （GAR）,甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）,NHH2C CHO |O=C NH | R-5-P,谷氨酰胺 谷氨酸,ATP，Mg2+,甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）,甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）,甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）,ATP，Mg2+，K+,AIR合成酶 H2O,5-氨基咪唑核苷酸 （AIR）,CO2,5-氨基咪唑核苷酸 （AIR）,5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）,羧化酶,天冬氨酸ATP，Mg2+,合成酶,5-氨基-咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）,5-氨基-咪唑-4-琥珀酸甲酰胺核苷酸（SAICAR）,延胡索酸,裂解酶,5-氨基-咪唑-4-琥珀酸甲酰胺核苷酸（SAICAR）,5-氨基-咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）,N10甲酰FH4 FH4,转甲酰基酶,5-氨基-咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）,5-甲酰基-咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）,H2O,环水解酶,次黄嘌呤核苷酸 （IMP）,5-甲酰基-咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）,图10-3 次黄嘌呤核苷酸的合成,腺苷酸代琥珀酸合成酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 IMP脱氢酶GMP合成酶,（2） AMP和GMP的生成（图10-4）：,AMP,ADP,ATP,GMP,GDP,GTP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）两个阶段：首先合成IMP，再由IMP转变成AMP与GMP嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环调节酶：磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖酰氨转移酶 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。,嘌呤核苷酸从头合成特点：,2. 从头合成的调节（反馈调节和交叉调节为主）,PRPP,PRA,GTP,+,+,图10-5 嘌呤核苷酸从头合成的调节,（二）嘌呤核苷酸的补救合成,细胞利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程。,器官：脑、骨髓,原料：嘌呤碱,生理意义：,节省能量和原料；是脑和骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径。,APRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶*自毁容貌症：完全缺失HGPRT导致的一种遗传代谢病,合成过程：,（三）体内嘌呤核苷酸的相互转变,（四）脱氧核苷酸的生成在二磷酸核苷水平进行,dNDP + ATP,激酶,dNTP + ADP,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶(FAD),图10-6 脱氧核苷酸的生成,表10-1 核苷酸还原酶的别构调节,（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,次黄嘌呤(H),6-巯基嘌呤(6-MP),嘌呤类似物： 6-巯基嘌呤,O NH2 | |H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH 谷氨酰胺,O NH2 | | 氮杂丝氨酸 N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH （重氮乙酰丝氨酸）,O NH2 | | 6-重氮-5-氧正亮氨酸 N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH,氨基酸类似物：,R=H 氨蝶呤 R=CH3 氨甲蝶呤（MTX）,5, 6, 7, 8-四氢叶酸,叶酸类似物：,图10-7 嘌呤核苷酸抗代谢物的作用,体内核苷酸的分解代谢类似于食物中核苷酸的消化,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,嘌呤碱的最终代谢产物,AMP,GMP,次黄嘌呤,鸟嘌呤,X（黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿 酸,嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行,图10-8 嘌呤核苷酸的分解代谢,痛风症,当血尿酸 8 mg%时，尿酸盐晶体可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。正常人血尿酸 0.12-0.36mmol/L （2-6 mg%）,原因：尿酸生成过量或尿酸排出过少。,嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷进食高嘌呤饮食体内核酸大量分解（如白血病、恶性肿瘤等）肾疾病致尿酸排泄障碍,别嘌呤醇治疗痛风的机理：,嘧啶核苷酸的结构：,第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,（一）嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单,合成部位: 主要是肝细胞胞液,合成原料: 谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与 补救合成两条途径,1.从头合成途径,嘧啶合成的元素来源:,图10-9 嘧啶碱合成的元素来源,合成过程: 先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖相连而成。,（1）尿嘧啶核苷酸的合成：,谷氨酰胺 + HCO3-,氨基甲酰磷酸合成酶II,2ATP,2ADP+Pi,谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸,CO2 + 谷氨酰胺,NH2 |O=C | O,P,HOOC CH2+ | CH H2N COOH,氨基甲酰磷酸合成酶II,2ATP谷氨酸2ADP+Pi,天冬氨酸氨基甲酰基转移酶,Pi,氨基甲酰磷酸,氨甲酰天冬氨酸,天冬氨酸,图10-10 嘧啶核苷酸的合成代谢,氨甲酰天冬氨酸,二氢乳清酸酶,二氢乳清酸,脱氢酶,乳清酸核苷酸（OMP）,尿嘧啶核苷酸（UMP）,脱羧酶,CO2,乳清酸核苷酸（OMP）,UDP,UTP,CTP,还原酶,dUDP,dUMP,TMP,TMP合酶,图10-10 嘧啶核苷酸的合成代谢,图10-10,（2）CTP的合成：,ATP,ADP,尿苷酸激酶,UDP,二磷酸核苷激酶,ATP,ADP,UTP,（3）dTMP或TMP的生成：,dUMP,脱氧胸苷一磷酸dTMP,NH3,2. 从头合成的调节,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,天冬氨酸氨基甲酰转移酶氨基甲酰磷酸合成酶PRPP合成酶,（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径与嘌呤核苷酸相似,嘧啶 + PRPP,磷酸嘧啶核苷 + PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,尿嘧啶核苷 + ATP,尿苷激酶,UMP +ADP,胸腺嘧啶核苷 + ATP,胸苷激酶,TMP +ADP,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),某些改变了核糖结构的核苷类似物,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,嘧啶核苷酸类似物的作用环节：,嘧啶碱的降解代谢主要在肝进行,嘧啶核苷酸首先通过核苷酸酶和核苷磷酸化酶的作用，除去磷酸和核糖,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H