普伐他汀(美百乐镇)循证之路

1,普伐他汀(美百乐镇)循证之路,2,ATP-III重要内容回顾,3,临床研究推动NCEP指南的进展,1970s,1988,1993,2001,ATP I,ATP II,ATP III,FraminghamMRFITLRC-CPPT冠脉药物研究赫尔辛基 心脏研究CLAS (angio),血管造影试验(FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS)荟萃分析(Holme, Rossouw),4SWOSCOPS, CARE, LIPIDAFCAPS/TexCAPS, VA-HIT, 其他,冠心病：LDL-C2.6mmol/L,冠心病和冠心病等危症：LDL-C2.6mmol/L,HPS, ASCOTPROSPERALLHATPROVE-IT,2004,ATP III新报告,极高危LDL-C70mg/dL,4,ATPIII 危险分层,5,ATP III2004报告:不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,1 如此时开始药物治疗,何时开始TLC?,2 为何不明确在表中列出?,6,各基线水平达标降脂比例表,基础LDL-C 130 160 190 220 (达标降低幅度百分比)目标LDL-C 100 23 384755目标LDL-C 130 193241目标LDL-C 160 1627,大部分的治疗目的往往只需要一个标准剂量的他汀即可达到,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,7,循证医学证据对ATP-III形成的贡献,2001年发表ATP III形成规范化文件基于5个试验4S（S）CARE（P）LIPID（P）WOSCOPS（P）TexCAPS （L）,基于2001年以后的5个临床试验，于2004年对ATP III提出再认识：HPS（S）PROSPER（P）ALLHAT-LLT（P）ASCOT-LLA（A）PROVE-IT（P/A）,8,普伐他汀循证医学的典范,二级预防,一级预防,ATHEROMA(361),37,566例,9,WOSCOPS：普伐他汀一级预防效益显著,苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）是第一项证实他汀类药物有益于冠心病一级预防的大规模随机双盲研究：在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访4.9年,10,CARE：普伐他汀二级预防效益显著,胆固醇与复发事件试验（CARE）是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访5.0年,11,LIPID：普伐他汀二级预防效益显著,缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（LIPID）再一次证实普伐他汀有益于二级预防：在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中，比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年，延长随访达11年,总死亡率,非致死心梗/冠心病死亡,冠心病死亡,血管重建,中风,- 22%P0.001,- 24%P0.001,- 24%P0.001,- 20%P 30天)、或中风,PROVE-IT:第一个比较两种他汀类治疗方案在ACS人群中应用的临床研究,14,PROVE-IT: 临床终点事件的比较,除此之外，其他硬终点均无显著性差异,15,All pinteraction = NS except as noted,年龄 65,年龄 65,男性,女性,0.5,0.75,1.0,1.25,1.5,糖尿病,无糖尿病,2 年事件率 RR Atorva 80 Prava 4013.7%23.0%26.2%24.8%20.3%27.0%19.1%28.8%34.6%16.1%21.0%24.6%4.2%28.1%29.5% 21.2%20.1%25.0%4.8%27.5%28.9% 20.8%20.6%25.5% 21.4% 21.7% 26.7% 11.2% 23.1% 26.0% 34.1% 20.1% 28.2% 7.0% 23.5% 25.6%,曾用他汀类,未曾用他汀类,LDL-C 125,pi = 0.02,HDL-C 40,阿托伐他汀80 mg 更好,普伐他汀 40 mg 更好,*本次试验中对各亚组的设计方案均是事前制定。,亚组*：总死亡率或主要心血管事件降低,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,除此之外，其他亚组均无显著性差异,16,研究结果目标病人群,106,mg/dL,LDL-C 水平,ACS 病人,125,65 years,73%的ACS病人 27%ACS病人125mg/ml,高剂量治疗更好27ACS病人,标准剂量与高剂量降脂治疗2组无统计学差异73ACS病人, 3 ULN 3.3% 1.1% 0.001CK 3 ULN 1.5% 1.1% 0.24因肌痛或关节痛而终止治疗 3.3% 2.7% 0.23,阿托伐他汀组肝酶升高是普伐他汀组的3倍,本研究中阿托伐他汀强化降脂治疗组 肝酶ALT异常增高发生率明显高于普伐他汀组、统计学有显著差异(p0.001)由于阿托伐他汀的代谢特点，出于安全性的考虑，本研究已事先将相关的 CYP450 3A4 强抑制剂剔除,18,PROVE-IT：总结,在ACS发生10天内开始积极的降脂治疗是有益的强化降脂治疗组主要终点的事件发生率较标准治疗组低16（p0.005）主要终点中的3个：即总死亡率、心梗、中风发生率普伐他汀标准治疗组 与 阿托伐他汀强化治疗组无统计学差异超过 73 % 的ACS病人LDL-C 125 mg/dL 的，适度的降脂治疗已足够，因为研究显示普伐他汀40毫克标准剂量组与阿托伐他汀80毫克高剂量组降低事件发生率无差异对于27 LDL-C 125 mg/dL 的ACS 病人、或年龄 65岁 以及之前未曾用过他汀类治疗的病人，需予积极的强力降脂治疗,19,证明了在ACS发生早期予以积极的降脂治疗是有益的需要特别强调的是：本研究中阿托伐他汀的剂量是常规治疗剂量的48倍。因此临床在给ACS的病人处方80毫克阿托伐他汀前需 平衡疗效与安全性 需要特别牢记的是：本研究是在严密临床监控、并将可能与阿托伐他汀发生相互作用的药物：如CYP450 3A4酶系统抑制剂等剔除的前提下完成的。试验者认为：在实际临床应用中难以做到这一点,PROVE-IT主要研究结果,20,日本成年人群胆固醇升高的一级预防(MEGA)研究Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese Study,MEGA 研究,发表于Nov. 2005年AHA，Dalas中村 治雄,第一个他汀类药物在亚洲人群中的循证医学研究,21,研究流程,*Excluded patients were selected under blinding, based on information of pre-randomization by data reviewing committee before end of study.,HNakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dallas,22,一级终点：冠心病事件,NNT=119,HNakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dallas,23,201例PTCA术后患者随机分组，治疗两年普伐他汀组（n=100）和安慰剂组（n=101）冠状动脉造影显示再狭窄率普伐他汀组17%，安慰剂组38%（P0.001）相关临床事件发生率普伐他汀组7%，安慰剂组29%（P0.001）,普伐他汀：延缓 PTCA术后的再狭窄REGRESS（Regression Growth Evaluation Statin Study）再分析,24,Keogh et al. ACC, 1999,87例心脏移植术后患者，治疗观察12个月移植术后第 2 天起给予开放标签的他汀类药物普伐他汀20mg/d（n=42）辛伐他汀10mg/d（n=45）需要时增加剂量目标TC5mmol/L和LDL-C 3mmol/L两组治疗后降脂幅度相同1 / 3 / 6 / 9 /12月时测量血脂/肌酐/CPK/肝功能终点事件包括死亡、排异和感染,普伐他汀：改善心脏移植术后患者生存率,25,Keogh et al. ACC, 1999,普伐他汀：心脏移植术后患者1年生存率,60,80,100,0,50,100,150,200,250,300,350,天,普伐他汀（n=42）生存率95.2%,辛伐他汀（n=45）生存率79.8%,P=0.036,生存率,(%),普伐他汀,辛伐他汀,26,普伐他汀：保护肾功能不全患者的肾功能,690例慢性肾功能不全的冠心病患者（CARE试验）用多元回归法计算MDRD-GFR下降速率与安慰剂组比：MDRD-GFR50ml/min/1.73m2者，普伐他汀组的MDRD-GFR下降速率减慢0.6ml/min/1.73m2/yr（p=0.07）MDRD-GFR40ml/min/1.73m2者，普伐他汀组的MDRD-GFR下降速率减慢2.5ml/min/1.73m2/yr（p=0.0001）普伐他汀对有蛋白尿者保护效果比无蛋白尿者更好（ p=0.006）结论：在中