垂体肾上腺疾病进展

垂体肾上腺疾病及进展,Diseases of Pituitary Gland and Adrenal Glands,第二军医大学附属长征医院内分泌科陈向芳,概 述,内分泌最主要的调控机制： 血液中激素水平通过下丘脑-腺垂体-内分泌腺调节轴进行的多种反馈调节。,胼胝体,丘脑,垂体,漏斗,小脑,脑干,丘脑下部,一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节,1、下丘脑激素,2、垂体分泌的激素,（三）下丘脑-腺垂体激素分泌的调节主要受腺垂体各种促激素作用的靶腺分泌的激素之反馈调节。,短袢反馈,长袢反馈,超短袢反馈,垂体前叶的疾病,垂体功能低下垂体功能亢进垂体腺瘤,垂体前叶功能低下(hypopituitarism),数种或一种垂体激素分泌不足导致的一组临床综合征。,定 义,病 因：循环障碍、炎症、其他部位肿瘤 或无功能性肿瘤的压迫和破坏。形 态：垂体坏死或萎缩（70%以上）,病因与发病机制,（1）Sheehan 综合征： 分娩后垂体缺血性坏死，23周出现症状 乳腺退缩,生殖器官、甲状腺、肾上腺萎缩（产妇分娩时因胎盘滞留、前置胎盘等原因而大出血 由循环障碍 而影响垂体前叶血运，使血栓形成，前叶组织坏死）,产 后 出 血,胎儿娩出后24小时内阴道流血量超过500ml者。,胎盘娩出后2小时,严重的并发症席汉综合症 (希恩综合症),胎儿娩出至胎盘娩出,产后2小时24小时,席汉氏综合征,产后大出血垂体前叶血液循环障碍,前叶组织坏死,多种前叶激素分泌不足,肾上腺皮质功能低下,持续闭经，性欲减退,精神淡漠，畏寒,血压低，面色苍白，体重降低,性腺功能低下,甲状腺功能低下,腺垂体功能减退症（sheehan综合症）,乳房萎缩长期闭经毛发脱落,（2）肿瘤 颅咽管瘤、巨大垂体瘤、脑膜瘤、松果体瘤及垂体卒中等可压迫垂体正常组织，而引起功能减退。 慢性经过 性腺、甲状腺、肾上腺萎缩,（3）手术、放疗、颅脑外伤 颅脑外伤累及下丘脑或垂体柄、垂体或下丘 脑部位手术、治疗性垂体切除、放射治疗等均可损伤垂体前叶功能。,（4）其他 结核、梅毒、真菌、脑膜炎、 脑炎、结节病等疾病均可引起腺垂体功能减退。,（5）垂体性侏儒症 Pituitary drawfism： 青春前期垂体发育障碍或破坏，生长激素缺乏，常伴促性腺激素缺乏 身材矮小、性器官发育障碍、但智力正常,垂体性侏儒症19岁，身高105cm,考取西南科技大学,垂体性侏儒症：病因：青春前期垂体育 障碍或破坏表现：主要为GH分泌 低下症状。,临 床 表 现,一、促性腺激素和催乳素分泌不足症群,常最早出现且较严重病人产后无乳、乳房萎缩，长期闭经不育。毛发脱落，以腋毛、阴毛为明显。男子胡须稀少，诉阳痿。男女性欲均减退以至消失。发生在青春期前可有第二性征发育不全。,二、促甲状腺激素不足症群,甲状腺继发性功能减退，病人有胃寒、皮肤干而粗、苍白、少汗、弹性差。重症病例可呈粘液性水肿、食欲不振、便秘、精神淡漠、抑郁，有时精神失常，心率缓慢。,三、促肾上腺皮质激素不足症群,可继发肾上腺皮质功能减退，病人有极度疲乏，衰弱、畏食、恶心、呕吐、体重大减，抵抗力低，脉搏细弱，血压偏低。因黑色素细胞刺激素减少可使肤色浅淡。,四、肿瘤所致压迫症状,头痛视野偏损颅内压增高,五、垂体危象,各种应激如感染、呕吐、腹泻等可诱发，表现：高热型低温型低血糖型循环衰竭型水中毒型。,实验室及其它检查,1、垂体激素测定,实验室检查,生长激素及胰岛素样生长因子,（一）生长激素的化学、作用及分泌调节生长激素（Growth hormone，GH）分子结构：种属差异大 人：191个氨基酸直链多肽 有2个二硫键是目前人工合成蛋白质中最大的蛋白质。,实验室检查,分泌特点：脉冲式释放，具昼夜节律性影响分泌因素：能量供应的缺乏； 血浆氨基酸水平的增高。生理作用：促进骨骼生长； 促进蛋白质、核酸的合成。,实验室检查,1. 血浆（清）的GH测定 在清晨起床前安静平卧时,从预置 的保留式导管采血检测GH作为基础值. 方法:免疫法,2.血清（浆）IGF-1 合成呈GH依赖性，血中半寿期长，不呈脉冲式急剧改变，单次检测可了解一段时间内GH平均水平。方法：免疫法*GH紊乱诊断的首选实验室检查项目。,昼夜节律（ACTHF、等）FSH、LH（脉冲式）PRL,实验室检查,2、靶腺激素测定：（1）甲状腺功能试验 （2）肾上腺皮质功能试验（3） 性腺功能试验,实验室检查,3、垂体储备功能测定：各种兴奋实验,实验室检查,ACTH兴奋试验： 静脉注射ACTH后，F不升高或反应延迟 原理：,实验室检查,（ ） 下丘脑 （） TRH （ ） 垂 体 （ ） ACTH 肾上腺 F 增高,TRH兴奋试验： 静脉注射TRH后，TSH不升高或反应延迟 原理：,实验室检查,（ ） 下丘脑 （） TRH （ ） 垂 体 （ ） TSH 甲状腺 T4 T3 增高,诊 断,根据病史症状体检（毛发、色素、视野）结合实验室资料和影像学,鉴别诊断,原发性靶腺功能减退（甲状腺、肾上腺、性腺）神经性厌食症（GH）,治 疗,（一） 一般治疗 三高（高能量、高蛋白、高维生素） 避免过劳、激动、预防感染 慎用镇静、安眠药及降血糖药,（二）替代疗法,（二）替代疗法 1、糖皮质激素 口服氢化考的松每日25mg，为符合生理节律以晨8时口服为宜；如遇靶组织敏感性下降可在下午2时加服12.5mg。,（二）替代疗法2、甲状腺激素 一般应在肾上腺皮质激素服用几天之后开始，天气特别寒冷时适当增加剂量。,（二）替代疗法3、性激素 女性：中年以上妇女可以不用。生育年龄妇女可用人工周期疗法。 男性：常用丙酸睾丸酮，每次25mg，每月1次，肌肉注射；也可应用雄激素作用较弱的蛋白同化激素苯丙酸诺龙，每次25mg肌肉注射，每周23次。男性患者性腺功能低下，可肌肉注射丙酸睾丸酮每周2次，每次2550mg，或12月肌注庚酸睾丸酮1次，可改善性功能，增强体力。,（三）针对病因的治疗（四）危象处理,垂体前叶功能亢进（hyperpituitarism）,一种或多种（以一种多见）垂体前叶激素分泌增加病因：多为垂体腺瘤、增生或腺癌形态及表现： 垂体性巨人症 Pituitary gigantism青春期前，身材特别高大，常有生殖器官发育不全 肢端肥大症 Acromegaly青春期后，颅骨增厚、特异面容、肢端粗钝、皮肤粗厚 催乳素过高血症 Hyperprolactinemia泌乳-闭经 垂体Cushing综合征:下丘脑 CRF分泌过多致,生长激素分泌异常引起的病变,人在幼年时生长激素分泌不足则患侏儒症。 人在幼年时生长激素分泌过多则患巨人症。 人在成年时生长激素分泌过多则患肢端肥大症。,夫妇身高都不到1米！,Twelve-year-old boy with pituitary gigantism measuring 65 with his mother. Not the coarse facial features and prominent jaw.,临床表现： 生长发育迟缓（身材矮小但匀称，骨龄落后至少2年以上，但智力正常；性发育迟缓）,2.GH增多症 巨人症（儿童） gigantism 肢端肥大症（成人） acromegaly,临床表现： 身材异常高大 肌肉发达 性早熟,临床表现： 肢端肥大及特 殊面部表现 广泛性的内脏 肥大,病因及发病机制,垂体性 ：GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞腺瘤、偶为多内分泌腺瘤病1型垂体外性：异位GH分泌瘤（胰腺癌、肺癌）、GHRH分泌瘤（下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管和肠道类癌等）,临床表现,巨人症 ：幼年起病，身材高大，可达2m或以上若缺乏促性腺激素，性腺不发育，骨髓不闭合，生长激素可持续加速长高软组织增生者 面部粗糙、手脚增厚增大，心肺、内脏增大,临床表现,垂体瘤发展 压迫可致腺垂体功能减退，精神不振，全身无力，毛发脱落，性欲减退，生殖器萎缩 若原有糖尿病可自然缓解（Houssay现象）多数可因心血管疾病而死亡血浆GH、IGF-1增高 糖耐量减低或糖尿病,临床表现,肢端肥大症 皮肤粗厚、皮脂腺分泌亢进，多汗 唇厚，鼻宽，舌大 头围增大 下颌增大前突 齿距增宽 咬合困难 颞颔关节炎 发音低沉 手脚粗大、肥厚、鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺码,临床表现,骨关节病和关节痛伴活动障碍：累及肩、髋、膝关节、腰骶椎关节，关节僵硬，脊柱后突 桶状胸腕部软组织增生致腕管综合征，腰椎肥大可压迫神经根致剧痛 内脏增大：尤其心脏、肾脏明显 甲状腺也可增大 结肠息肉增多 肌软弱无力 肌痛肺部疾病发生率增高：肺活量降低、上呼吸道和小气道狭窄、呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难，可有睡眠呼吸暂停综合征,临床表现,生长激素分泌过多：胰岛素抵抗，糖耐量减低糖尿病 高胰岛素血症 高甘油三酯血症可伴有PRL过多：月经紊乱、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳萎高尿钙、尿结石增加：若有高钙血症应考虑有甲状旁腺功能亢进症（多内分泌腺瘤病）高磷血症：骨转换增加 骨质疏松 结肠息肉 结肠、直肠癌,临床表现,预后较差 病残 死亡率较高 平均寿命减少10年,诊 断,身高、典型面貌、肢端肥大、内分泌代谢紊乱 影像学检查异常血浆（清）GH升高 IGF-1 反映24小时GH分泌总体水平 筛选 疾病活动性 治疗有效性指标下丘脑垂体CT、MRI对诊断有较大帮助腺垂体其它功能改变：PRL、FSHLH、TSH、ACTH及其相应靶腺功能测定,75,肢端肥大症推荐治疗流程 中国肢端肥大症诊治指南（2013）中华医学会神经外科学分会、中国垂体腺瘤协作组、中华医学会内分泌学分会,中华神经外科杂志2013年10月第29卷第十期,治 疗,目标：解决占位性病变所引起的体征和症状：如头痛、视力改变生长激素分泌转为正常，尽可能保存腺垂体功能， 血清IGF-1降为正常，葡萄糖负荷后血GH正常,治 疗,手术治疗 经蝶显微外科 蝶鞍内微腺瘤（10mm）最适宜手术切除，大腺瘤（10mm） 向鞍上发展或伸向海绵窦者手术难度大术后基础血浆GH应5gL，葡萄糖负荷后血浆GH应2gL,治 疗,放射疗法 术后辅助治疗 常规高电压照射，总量45-50Gy，每周5次共4-5周放疗经5-10年可导致腺垂体功能减退， 尤其原先已经垂体手术者粒子照射 质子束放疗伽玛刀为立体放疗 ，适用于垂体小病变， 疗效尚待证实,治 疗,药物治疗 溴隐亭可降低血GH、PRL 剂量一般偏大 2040mgd，分3次口服，但三分之一患者无效。由于此药对GH的抑制不完全，停药后可复发， 在术后、放疗尚未达效前应用以缓解临床症状。,治 疗,奥曲肽为长效生长抑素类似物 可降低血浆GH5gL和 IGF-1水平100g 一日 3次，皮下注射 溴隐亭和奥曲肽合用 Somavert （Pharmacia公司 pegvisomantfor ） 生长激素受体拮抗剂,泌乳素瘤,概 述,最常见的垂体肿瘤 占50-55%年发病率6/100 000“生化型高PRL血症”占健康人10%微腺瘤男：女=20:1，巨腺瘤大致相等,调控因素,下丘脑PRL释放抑制因子：多巴胺（DA），-氨基丁酸（GABA）PRL释放因子：泌乳素释放肽（PRP），促甲状腺激素释放激素（TRH）,脑肠肽（血管活性肠肽）吮吸、应激、睡眠可增加 PRL分泌药物影响 氯丙嗪 胃复安 甘草 利血平,临床表现,女性 闭经 溢乳 不孕男性 乳腺发育 性欲减退 阳萎局部压迫症状、脑卒中腺垂体功能异常其他症状 骨质疏松可以为首发症状,诊 断,血清PRL一般200gL200gL 有无药物作用、甲减、下丘脑病变CT、MRI 下丘脑-垂体区 微小病变鞍外肿瘤有脑膜瘤、颅咽管瘤,治 疗,多巴胺受体激动剂： 溴隐亭 2.5-15mg/d 2-3次/d 适合于90的患者 降低PRL水平、减少泌乳 恢复月经和生育 缩小肿瘤50%以上，但停药复发,治 疗,多巴胺受体激动剂： 溴隐亭 诺果亭 （Norprolac）、卡麦角林（Cabergoline） 长效 作用强 是溴隐亭35倍 消化道反应少 溴隐亭不敏感的患者可能有反应,治 疗,多巴胺受体激动剂： 溴隐亭 诺果亭 （Norprolac）、卡麦角林（Cabergoline） 手术 放疗,实验室检查排除确定：妊娠、甲状腺功能减低、胰岛素抵抗、血尿素氮或肌酐功能异常,反复检查症状和（或）体征；考虑其他病因,生理因素不存在时，催乳素水平下降,可疑HPRL的症状和（或）体征,确定引起高PRL的生理或病理因素,测定血清催乳素水平：安静的清醒状态下，上午10-11时取测定；催乳素水平正常上限值的3倍者，1次检查即可确定；正常值上限值3倍时，至少检查2次,影像学检查（MRI/CT),随访症状及定期复查血清催乳素水平,确诊为HPRL，详细询问病史，确定 病因,停用药物48-72h，催乳素水平下降注意：不可轻易停用镇静、抗抑郁药物,特发性HPRL（下丘脑分泌多巴胺减少）,催乳素腺瘤或其他鞍区病变,高催乳素血症临床诊疗共识HPRL的诊断流程 中华医学杂志 2011年1月18日第91卷第3期 中华医学会妇产科学分会 中华医学会神经外科学分会 中华医学会内分泌学分会,临床表现明确,血清催乳素水平1.14nmol/L,不能确定病因,病因不能确定但血清催乳素水平4.55nmol/L,临床表现不明显,血清催乳素水平1.14nmol/L,药物性,生理性,检测阳性时,阴性,90,高PRL患者,MRI平扫,可疑征象,MRI表现正常,异常征象,常规增强,诊断明确,诊断明确,随诊或动态增强检查排除微腺瘤,怀疑微腺瘤做动态增强,了解钙化和骨质情况做鞍区CT,高催乳素血症临床诊疗共识HPRL的诊断流程 中华医学杂志 2011年1月18日第91卷第3期 中华医学会妇产科学分会 中华医学会神经外科学分会 中华医学会内分泌学分会,91,92,皮质醇增多症Hypercortisolism,93,Professor Harvard Cushing,库欣综合征 Cushing Syndrome,94,95,由多种原因引起的高皮质醇血症为特征的一组临床综合征，主要表现为满月脸、向心性肥胖、紫纹，并伴有高血压、糖尿病倾向、骨质疏松等系列症候群。,定 义,96,发病率: 0.7-2.4/10,0000,性 别: 男女比为138,年 龄: 20-45岁居多，约占2/3,流行病学,97,下丘脑-垂体-肾上腺轴,？,？,？,病因及发病机制,98,99,病 因,网状带,束状带,球状带,（糖皮质激素）,（醛固酮）,（性激素）,100,下丘脑-垂体-肾上腺轴,CRH,ACTH,Cortisol,病 因,101,病 因,ACTH依赖性,ACTH,Cortisol,CRH,102,病 因,ACTH依赖性,ACTH非依赖性,ACTH,Cortisol,CRH,103,病 因,ACTH依赖性,ACTH,Cortisol,CRH,库欣病 Cushing Disease(70%),垂体瘤最常见,104,垂体大腺瘤 垂体微腺瘤,（1cm）,(1cm),105,异源性ACTH综合征,异源性CRH综合征,CRH,ACTH,Cortisol,病 因,ACTH依赖性,106,病 因,107,病 因,ACTH,Cortisol,CRH,ACTH非依赖性,肾上腺腺瘤(10%) 肾上腺腺癌( 35%),108,以青少年为多见肿瘤多为单侧性、单个性边界清楚（2-5cm）只分泌糖皮质激素,肾上腺皮质腺瘤,109,以儿童、老人为多见肿瘤多为单侧性、单个性边界不清 (6cm)分泌糖皮质激素、雄性激素及盐皮质激素,肾上腺皮质腺癌,110,病 因,ACTH,Cortisol,CRH,ACTH非依赖性,肾上腺微小结节肾上腺大结节,111,112,临床表现,临床综合征,器官功能障碍,代谢紊乱,113,脂代谢紊乱 蛋白质代谢紊乱 糖代谢紊乱 水盐代谢紊乱,代谢紊乱,114,脂代谢紊乱,向心性肥胖 脸(满月脸) 颈(锁骨上窝脂肪垫) 背（水牛背） 腹（悬垂腹）,115,116,蛋白质代谢紊乱,肌肉萎缩,生长发育抑制,皮肤紫纹,117,紫纹,形成原因：,大量皮质醇,负氮平衡,皮肤菲薄,皮下弹性纤维断裂,皮下毛细血管扩张,紫纹,特点：,中间宽（1cm）、两边细的紫色皮纹,118,紫纹常见部位:,腹、髋、臀、大腿等,119,紫纹与妊娠纹及肥胖纹的鉴别,颜色 宽度,除了库欣综合征有皮肤紫纹外，还有哪些情况下也会出现皮肤紫纹呢？,120,糖代谢紊乱,糖耐量减退（IGT）继发性糖尿病 类固醇性糖尿病,121,水盐代谢紊乱（高血压、低血钾）,收缩压与舒张压升高常规降压药物效果欠佳早期可逆,122,器官功能障碍,骨骼系统 性腺功能 消化系统 免疫系统 神经系统 造血系统 其它,123,骨骼：骨质疏松,器官功能障碍表现,124,器官功能障碍表现,125,临床表现,器官功能障碍,代谢紊乱,126,实验室检查,127,肾上腺皮质激素及代谢产物,血皮质醇 昼夜节律消失,24h尿游离皮质醇,128,垂体激素血浆ACTH,库 欣 病 肾上腺皮质肿瘤 异位ACTH综合征,129,地塞米松抑制试验,【原理】 正常情况下地塞米松可抑制下丘脑CRH和垂体ACTH的分泌，使血及尿皮质醇减少。 用于鉴别不同原因所致的皮质醇增多症。,130,【方法】常规法对照日晨8时抽血及留24h尿； 给予地塞米松0.5mg，每6小时一次口服，连服2d，第三天抽血及留24h尿，查皮质醇和24小时尿17-OHCS 。,小剂量地塞米松抑制试验,131,【方法】午夜一次给药法对照日晨8时抽血及留24h尿； 午夜一次口服地塞米松1mg，次日抽血及留24h尿，查皮质醇和24小时尿17-OHCS 。,小剂量地塞米松抑制试验,132,小剂量地塞米松抑制试验意义,正常人、单纯性肥胖者：,被抑制，低于对照值的50,不被抑制,Cushing综合征：,133,【方法】两日法 对照日晨8时抽血及留24h尿； 给予地塞米松 2 mg，每6小时一次口 服，连服2d，第三天抽血及留24h尿， 查血皮质醇和24小时尿17-OHCS 。,大剂量地塞米松抑制试验,134,大剂量地塞米松抑制试验意义,垂体ACTH瘤（库欣病） ： 肾上腺皮质腺瘤、腺癌：异位ACTH综合征：,被抑制 不能抑制 不能抑制,135,肾上腺 B超、 CT、MRI垂 体 MRI、CT、X线,影像学检查,136,肾上腺B超,正常肾上腺,肾上腺增生？,137,肾上腺CT,正常肾上腺,肾上腺腺瘤,138,垂体X线,正常垂体,垂体大腺瘤,139,垂体MRI,正常垂体,垂体微腺瘤,140,定性（功能诊断）定位（病因诊断与鉴别诊断）,诊 断,141,时间：2009年5月某日地点：上海长征医院人物：女性，29岁事件：进行性体重增加、 血压高、骨折 ,临 床 诊 断 思 路,142,被抑制,被抑制,不抑制,不抑制,大剂量地米抑制试验,库欣病,血ACTH水平,可疑病人,血、尿皮质醇,垂体MRI/CT,144,治 疗,病因治疗是关键手术切除是首选,145,首选经蝶窦手术切除垂体微腺瘤/大腺瘤。,治疗,（一） 库欣病,146,内镜下经鼻蝶窦手术是近年来广泛开展的微创手术