治疗药物监测与给药方案PPT课件

第三章 治疗药物监测 （ TDM ）和给药个体化,1,【学习目的】,1. 掌握治疗药物监测（TDM）的概念、TDM目的、 掌握实施TDM的临床指征原则，需要监测的药物，2. 熟悉TDM中常用的监测方法；给药个体化3. 了解群体药动学,2,第一节 治疗药物监测 第二节 给药个体化 第三节 群体药动学,3,第一节 治疗药物监测,一、 概述 治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokinetic mornitoring，CPM）。,4,TDM的定义,通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。,5,传统上按平均剂量给药?不能使所有病人都获得满意疗效，为什么？,例如：癫痫病人服用苯妥英钠300mg/d,血清苯妥英钠浓度：只有26.%的病人在有效浓度范围（10-20ug/ml)54%病人： 20ug/ml7%病人: 30ug/ml,同一给药剂量，不同个体间血药浓度有很大差异；,6,TDM的临床意义,使给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷,7,药物体内过程与血液中的药物的关系,8,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,9,传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。 这一不同源于下列多种因素: 个体差异。 药物剂型给药途径及生物利用度。 疾病状况。 合并用药引起的药物相互作用等等。,10,只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。,11,抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。,举例：,12,前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。,13,多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用: 例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47：提高到74。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5以下。,14,二 血药浓度与药理效应,对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到,15,通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。药理作用与血药浓度相关性 强于与每日总剂量的相关性,16,血药浓度与药理效应,血药浓度 间接反映-药物在靶器官的浓度。血药浓度与药效密切相关，而不是给药剂量给药剂量与药理效应相关性较差,靶器官的药物浓度,药效强弱,血药浓度,剂量,受体部位的浓度,药效强弱,17,影响血药浓度的因素,1.药物因素 药物剂型（粒径、晶型、制备工艺）、给药途径及生物利用度。 2.机体因素:生理因素：年龄、性别病理因素：肝肾功能损害遗传因素：肝脏乙酰化代谢，羟基化代谢，细胞色素P450，3.环境因素：肝药酶要诱导、抑制（酒精，农药、食品添加剂）合并用药引起的药物相互作用等等。,相同剂量 不同血药浓度？,18,From PK to PD,19,举例：,如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及10mgkg，相差达几十倍，但有效血浓度都在1020gml之间。而剂量与血药浓度之间的相关较差。,20,三 需要TDM的药物,在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。,21,药物的有效血浓度范围狭窄。同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物（血药浓度个体差异大的药物），如三环类抗抑郁药；具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；,22,肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；,23,怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。合并用药产生相互作用而影响疗效的；,24,需进行TDM的药物,25,下列情况下不必测血药浓度：,1.毒性低，不需要剂量个体化2.有客观的、简单的观察药物作用的指标（一个良好的临床指标总是优于血药浓度）,下列情况下测血药浓度不能说明问题： 1.血药浓度不能预测药效强度 2.作用于局部的药物。但测定局麻药血药浓度可以了解药物自局部消失和全身中毒情况。,26,决定是否进行TDM的原则,并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。,27,a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？,28,e. 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f. 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。,29,四、TDM的实施方法,（一）TDM流程,30,(二)取样时间,单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑中毒或急救时，随时采血。,31,（三）测定什么,1.原形药物浓度2.游离药物浓度3.活性代谢物4.对映体的监测,32,(四)血药浓度的测定方法,光谱法色谱法免疫法,33,1.光谱法,紫外分光光度法荧光分光光度法,优点：a：设备简单 b：费用低廉,缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差,34,2.色谱法,薄层层析气相色谱高效液相色谱法（HPLC）,优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测,缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够,35,液质联用（LC-MS）确定分子结构高效毛细管电泳法(HPCE)手性药物,36,2.免疫法,放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）,37,五 TDM结果的解释,对TDM结果的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。,38,（一）TDM结果解释的内容,了解患者情况，建立药历根据信息，设计个体化方案治疗方案调整,39,(二) 有效血药浓度范围,多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度(minimum effect concentration，MEC)与最低中毒浓度(minimum toxic concentration，MTC)之间的血药浓度范围。,40,根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围,血浆药物浓度与药效的关系,治疗范围,中毒范围,无效范围,最大耐受浓度,最小有效浓度,41,有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。,42,第二节 给药方案,临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。,43,设计或调整给药方案，首先必须明确两点： (1)目标血药浓度范围 (2)药代动力学参数的确定,44,一、给药方案的设计,（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（ DM ）（二）给药方案1.半衰期短的药物2.半衰期中等的药物3.半衰期长的药物,45,二、利用血药浓度调整给药方案,(一)稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。 D= D (C/C) D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度,46,(二)重复一点法,对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较