中枢神经系统药物PPT课件

中枢神经系统,中枢神经的血脑屏障,第二章 中枢神经系统药物Central Nervous System drugs,1,中枢神经系统药物分类,镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药,正常情况下，中枢神经系统处于兴奋与抑制的平衡状态。太兴奋，需要抑制。根据需要抑制的程度，分为镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药。太抑郁，需要兴奋。抗抑郁药和中枢兴奋药。,按治疗的疾病或药物作用分,2,第一节 镇静催眠药,目前，失眠发病率在日本为1823 %，在美国3235 %，在我国约为30 %左右。失眠症是当今社会普遍存在的病痛之一，它可能是除疼痛以外的最常见的临床症状。,失眠的危害：失眠导致身体免疫力下降，对各类疾病的抵抗力减弱；失眠引起记忆力减退，头疼，影响工作、学习和生活；失眠可导致自主神经功能紊乱；经常失眠可引起老年人痴呆症；使人过早衰老，缩短寿命；儿童睡眠不足会影响身体的生长发育；等等。,3,催眠镇静药与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量镇静,镇静药使服用者处于安静或思睡状态；催眠药可引起类似正常的睡眠；二者并无本质的区别。,4,结构分类,一、药物的结构类型与发展,5,1. 巴比妥类镇静催眠药,结构特征：基本母核:环丙二酰脲R1,R,R2=H,X=O,巴比妥酸:无生物活性，无催眠作用 5位取代基不同，构成不同种类巴比妥类药物,巴比妥类药物是巴比妥酸衍生物,巴比妥酸 巴比妥类,巴比妥酸本身并无催眠作用，必须将5位碳上的两个氢均被取代才具有活性。,6,根据药物在体内作用时间分类,超短时(1h内),巴比妥barbital,海索巴比妥,苯巴比妥phenobarbital,中时(2-8h),司可巴比妥Secobarbital,长时(4-12h),异戊巴比妥Amobarbital,硫喷妥钠Thiopental,短时(1-4h),7,巴比妥类药物的构效关系,巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱和快慢主要取决于药物的理化性质。,药物的酸性解离常数pKa越大，以分子形式存在的可能性越大，药效也就越强。,8,5位上的两个取代基可以是烷基、烯基、炔基及卤烃等，也可为环烯基或芳基，但取代基的碳原子总数为4-8之间脂水分配系数合适，具有催眠作用，大于8时作用较强可导致化合物具有抗惊厥作用或无效。5位上有芳基取代时（如苯巴比妥），还有抗癫痫作用。,巴比妥类药物的构效关系,9,5位上的取代基为烯基、环烯基时，在体内易被氧化代谢，作用时间短；如取代基是较难被氧化的烷基或芳基时，维持作用时间较长。,苯巴比妥：长时麻醉药（4-12小时）,司可巴比妥：短时麻醉药（1-2小时）,10,酰亚胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短，可作为镇静催眠药如海索比妥，临床上用作超短时催眠药和静脉麻醉药；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为抗惊厥作用。,海索比妥,11,羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入中枢神经系统的速度较快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。如硫喷妥钠，临床上多用作静脉麻醉药。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失。,12,巴比妥类药物的理化通性,互变异构性弱酸性不稳定性（易水解）能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物,巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，在空气中较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂通常不会开环。加热多能升华，不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂，含硫的巴比妥多有不适的臭味。,13,巴比妥类药物的使用限制,疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳成瘾性肝酶诱导活性，耐药性过量引起中毒，甚至死亡,14,典型药物:异戊巴比妥,化学名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione,结构特点：具有丙二内酰脲母核，5位取代基为乙基和异戊基。,互变异构性弱酸性不稳定性（易水解）能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物,15,其水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，析出沉淀,其钠盐为异戊巴比妥钠，增加了水溶性,注射用药,药剂学,可烯醇互变，具有弱酸性: pKa为7.9 ，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,内酰胺 内酰亚胺,16,水解性 酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解而失去活性影响水解因素：温度 水解加快 pH值 水解加快,2-异戊基丁酰脲,注射液 粉针剂 药剂学,现用现配,17,鉴别反应 药物质量分析1）与过量的硝酸银试液作用生成白色不溶性银盐沉淀,18,2） 与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合 化合物,含硫的巴比妥类则显绿色,19,代谢过程（药物结构变化 极性增大 脑内浓度降低 药物失效）主要代谢部位：肝脏，通过肾脏消除代谢方式: 5位取代基的氧化/环的水解,成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外,20,用途：镇静、催眠、抗惊厥；久用会产生依赖性；肾功能不全者慎用。,合成：,R1为异戊基，R2为乙基。第一、二步为活泼亚甲基上的C-烃基化反应，若需在同一个C原子上引入两个不同的烃基，原则上是先引入体积大的基团，再引入体积小的基团。第三步为胺的酰基化反应，即酯与胺缩合脱去乙醇，关环。,丙二酸二乙酯,21,2. 苯并二氮杂卓类药物,1950年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。因其成瘾性小，安全范围大，已逐渐取代了巴比妥类药物，成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。,结构特点：具有由一个苯环和一个七元亚胺环并合而成的苯并二氮卓母核。,22,本类药物均为苯并二氮杂卓的衍生物，其结构通式如下：,氯氮卓（又名利眠宁）是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作用小。,氮氧化脒基不是活性必须结构。,23,经构效关系研究，得到地西泮（又名安定）等一系列同型药物,地西泮：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,氯氮卓,氯氮卓的1位引入甲基，2位引入羰基，4位去掉氧，得到地西泮,24,奥沙西泮,去甲羟安定，舒定,是地西泮的1位去甲基及3位羟基化的代谢产物。,很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光右旋体的作用 左旋体,半衰期短，副作用小，减轻肝脏负担。,25,26,在1, 2位上并合三氮唑环，可防止1,2位水解开环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,27,在1, 2位上并合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑 氯普唑仑,28,在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,29,以噻吩代替苯环，保留安定作用,30,苯并二氮杂卓类药物构效关系,A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降。,31,B环（七元亚胺内酰氨环） 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等给电子基团，使活性增强。 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,地西泮：安定,32, 3位引入羟基，活性稍下降，但毒性较小（如奥沙西泮） 4, 5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1, 2位或4, 5位并合杂环可提高活性,33,C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、 3或4位，均使活性降低,34,理化通性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,35,代表药物,地西泮,化学名：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦。在空气中稳定，在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中几乎不溶。,结构特点：具有1,4-苯并二氮杂卓母核，1位甲基，5位苯环，7位具有吸电子性的氯原子。,36,本品在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺、乙醛酸和氨，前者含有游离的芳伯氨基，经重氮化后与-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。此反应用于鉴别。,37,合成,1. N甲基化反应，形成季铵盐；2. 还原反应，肟结构开环后烯醇互变成酮式结构； 3. N酰化反应；4. 与乌洛托品缩合成环。（乌洛托品是甲醛与NH3的缩合物，反应时释放出NH3，与羰基缩合成环。在该反应条件下乌洛托品可引起皮炎湿疹，并漫及全身产生奇痒感。）,38,代谢N1去甲基，C3羟基化，即得到代谢产物，仍有活性为奥沙西泮。口服后，在酸性胃液中4，5位水解开环；进入碱性肠道内又闭环成原药，所以4，5位的开环不影响口服生物利用度。,用途：与中枢苯并二氮杂卓受体结合，产生镇静、安定、催眠、肌松和抗惊厥等作用，可用于神经官能症的治疗。,39,3、唑吡坦及其类似物,（20世纪90年代以后出现）,唑吡坦 Zolpidem,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药选择性地与苯二氮卓 1受体亚型结合，与 2、 3受体亚型亲和力很差具有较强的镇静、催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,40,代表药物：酒石酸唑吡坦,化学名：2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并1,2-a吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐,结构特点：具有咪唑并吡啶母核,是苯并二氮杂卓1受体的完全激动剂，催眠作用强，少抗焦虑、肌松和抗惊厥作用；使用剂量小，作用时间短；极少产生耐受性和成瘾性。在欧美国家广泛使用。,固体状态对光和热均稳定水溶液在pH 1.5-7.4稳定口服吸收快在肝脏代谢代谢以氧化为主,41,癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的慢性、反复性和突发性大脑功能性失调综合征。,癫痫发作时脑电波闪电活动,第二节 抗癫痫药物,症状：不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍、,42,大发作(全身-阵挛性发作)小发作(失神发作)精神运动性发作局部性发作癫痫持续状态,癫痫病有三大特点：具有突发性，暂时性和反复发作性。,癫痫发作,全世界约5000万患者药品市值50亿美元即使应用药物，仍有2530%的患者难于控制抗癫痫药物主要是预防和控制发作，治疗剂量应不产生催眠或其它中枢毒性。,43,理想的抗癫痫药对各种类型的癫痫发作都高度有效。用药后起效快，持效长，不复发。在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作。不产生镇静或其他中枢神经系统的毒副作用。,抗癫痫药的作用：用于防止和控制癫痫的发作,按化学结构分为：环内酰脲类 二苯并氮杂卓类 其它类,44,一、环内酰脲结构的抗癫痫药物,巴比妥类药物也可归于此范围。其中苯巴比妥除具有镇静催眠作用外，还具有抗惊厥作用。,在此基础上开始了抗癫痫药物的研究。发现具有下述结构通式的化合物一般都有抗癫痫作用。,45,苯妥因（钠）大伦丁钠：5,5-二苯基乙内酰脲钠,白色结晶性粉末，无臭，味苦，微有吸湿性，溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。,结构特点：具有乙内酰脲母核，5位为双苯环取代。,游离体苯妥英可烯醇互变，显弱酸性，其钠盐苯妥英钠显碱性，露置于空气中会吸收二氧化碳析出苯妥英，呈现浑浊。（应密闭保存，水溶液应在使用时新鲜配制。）,碱性条件下受热能开环水解释放出氨气。,乙内酰脲类,46,鉴别方法：苯妥英钠水溶液与硝酸银或二氯化汞试液反应均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中（依此与巴比妥类药物相区别）。苯妥英钠与吡啶硫酸铜试液显蓝色。,1938年上市临床上主要用于治疗癫痫大发作，精神运动型发作催眠作用微弱抗外周神经痛，抗心律失常生效慢，用于维持和预防发作消化系统、神经系统、造血系统毒性,47,噁唑烷酮类,三甲双酮 甲乙双酮 1946年 1949年曾广泛用于治疗失神性小发作，对大发作无效但对造血系统毒性大，现已少用,48,丁二酰亚胺类,苯琥胺 甲琥胺1953年 1957年,乙琥胺 1960年小发作首选毒性小,49,卡马西平又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪,二、二苯并氮杂卓结构的抗癫痫药物：,稳定性在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,光照长时间光照后，固体表面由白色变橙色,化学名:5H-二苯并 b, f 氮杂卓-5-甲酰胺5H-dibenzb,fazepine-5-carboxamide,结构特点:酰胺结构、 脲结构,共轭体系,50,代谢特点,水溶性差、口服吸收较慢且不规律在肝脏中代谢能诱导肝药酶的产生,临床上用于治疗癫痫大发作和中和性局灶性发作,max(EtOH) = 235，285nm,用于定性定量分析,51,卤加比,易水解，pH 67时最稳定,对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗作用,在体内代谢成-氨基丁酰胺,载体,活性部分,三、其他结构的抗癫痫药物,52,精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。主要有精神分裂症、躁狂症、抑郁症、焦虑症等。,第三节 抗精神失常药,病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺过多有关。抑郁症可能与患者脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺浓度降低有关。,53,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇静作用长期应用一般不产生成瘾性,抗精神失常药按其主要适应症可分为抗精神病药抗躁狂药抗焦虑药抗抑郁药,三环类：吩噻嗪类噻吨类二苯并氮杂卓类,抗精神病药：三环类 丁酰苯类,54,吩噻嗪类药物是一类重要的三环类抗精神病药，最早用于临床的是异丙嗪，用于抗过敏和镇静。是第一代抗精神病药。,氯丙嗪是在异丙嗪结构中加入氯原子，增加了脂溶性，更易于透过血脑屏障，具有很强的抗精神失常作用。,一、药物的类型及发展1. 三环类,异丙嗪, R1=N(CH3)2, R2=Cl氯丙嗪,55,构效关系：吩噻嗪类药物的基本结构是2、10-取代的吩噻嗪衍生物。吩噻嗪本身无抗精神病作用，主要由两个侧链发挥作用。,此类药物的基本结构为吩噻嗪母核，也可看成是二苯并噻嗪或2,10位取代的硫氮杂蒽。,56, 吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐,57, 烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失,侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强,58,59,60,取代基的改变：与异丙嗪相比，2位用乙酰基或三氟甲基取代，10位用以哌嗪衍生物取代，都可得到抗精神失常作用更强的药物。,若将侧链有羟乙基哌嗪的药物与长链脂肪酸成酯，则称为长效药物。如氟奋乃静的庚酸酯和癸酸酯可每隔2-3周注射一次，而哌普嗪棕榈酸酯则可一个月注射一次。,结构改造,但氯丙嗪的毒性和副作用也较大，因此需进行更进一步的改造。,61,抗抑郁疗效好，毒性较小，广泛用于临床。,X=ClR=N(CH3)2,氯普噻吨（泰尔登）, 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类,62,R=,珠氯噻醇,X=Cl,其顺式异构体的活性比氯异丙嗪强10倍，适用于老年痴呆所致的不安和精神错乱。急慢性精神分裂症等。,63,以电子等排体-CH2-CH2-置换吩噻嗪母核中的硫原子构成的一类衍生物，即二苯并氮杂卓类。,R=H，丙咪嗪，抗抑郁作用较好，但显效较慢，副作用较多。,R=Cl，氯米帕明，用于抗抑郁症好，显效快，副作用小。,64,二苯并环庚二烯类，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连的一类衍生物。,R=H，阿米替林，适用于各种类型的抑郁症，疗效优于丙咪嗪。,65,氟哌啶醇,4-(4-氟苯基-4-羟基哌啶基)-4-氟丁酰苯,临床用于治疗各种各种急慢性精神分裂症及焦虑性神经官能症。其癸酸酯前药为长效药物，每月只需注射一次。,2. 丁酰苯类,结构特点：属于苯基哌啶类药物,66,舒比利,5-(氨基磺酰基)-N-(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基-2-甲氧基苯甲酰胺,3. 苯甲酰胺类,临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症、镇吐作用等。,苯甲酰胺类.由普鲁卡因胺结构改造,67,盐酸氯丙嗪，又名冬眠灵。,二、典型药物,2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)-吩噻嗪盐酸盐或：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,结构特点：具有吩噻嗪母核2位为氯原子10位侧链为N,N-二甲基丙胺,68,1. 理化性质,(1) 水溶性、稳定性 本品极易溶于水，有吸潮性。,贮存时应遮光，密封保存。,(2) 具有吩噻嗪环易氧化变色。在空气或日光下放置，渐变为红棕色。pH值下降；为防止氧化变质，注射液中加入对氢醌、亚硫酸氢钠、维生素C等抗氧剂。部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。,69,2. 药理活性,(1)作用机制:是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体结合，从而发挥药效。,(2)吸收与代谢途径,主要在肝经微粒体药物代谢酶氧化，体内代谢极为复杂。,临床用于治疗精神分裂症，用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。 服药期间避免日光强烈照射，防止发生严重的光毒化过敏反应。,70,合成,1. 铜催化下，高温脱去芳环上的卤素形成胺；2. 高温脱羧；3. 碘催化下环合；4. 碱性条件下N烷基化反应；5. 成盐反应。,71,第四节 抗抑郁药,传统抗抑郁药三环类抗抑郁剂（TCAs：去甲肾上腺素重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂（MAOIs：毒性大，现已少用）新型抗抑郁药选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）5-HT和NE再摄取抑制剂其他递质机制的抗抑郁药,按作用机制分：,72,抗抑郁药：作用机制,所有抗抑郁药都增强5-HT功能，主要是抑制神经末梢5-HT的再摄取作用部分抗抑郁药同时具有或主要是抑制NE再摄取作用,抗抑郁药：药代动力学吸收：易被肠道吸收分布：血浆蛋白结