ASA2017局麻药(PPT课件)

局部麻醉药：从临床角度所观察到的作用机制、毒性和争议,ASA2017知识更新John F. Butterworth,1简介,局部麻醉药历史始于1884年，有Kller和Gartner在奥地利将可卡因应用于青蛙角膜、兔子角膜甚至彼此相互进行角膜麻醉，同一年Halsted报道了臂丛和正中神经阻滞。近年来局麻药物和区域神经阻滞方面的进步主要包括：更进一步地理解局麻药物作用机制；局麻药物更安全；局麻药物联合使用；局麻药物与新的剂型混合，制成微球体，脂质体或者毒素；更好的穿刺针和注射装置问世；更加可靠的神经定位技术问世；更安全的镇静医疗措施；更加有效的局麻药物中毒抢救措施。,2局麻药的结构和手性结构,局麻药物有许多共性。除了口腔牙医广泛使用的阿替卡因之外，所有的局麻药物的分子结构中一端有一芳香环而另一端有一氨基。而阿替卡因中的芳香环则由硫的噻吩环取代。局麻药物分子中间部分则使用酯链或氨基基团相连。目前的商业化生产中已经可以生产非对称的手性碳原子取代基了。甲哌卡因目前的产品仍然主要是消旋体的混合物，而布比卡因则可以是普通的消旋体混合物或者生产出纯的左旋布比卡因。其他能够产生局部或区域麻醉作用的药物有广泛的变化结构。这些化合物包括：全身麻醉药物，2受体激动剂，三环类抗抑郁药物，酒精，神经毒剂，大麻，甚至2-庚酮一种蜜蜂的分泌物。已经证明上述部分化合物具有抑制钠离子的电压门控通道能力，确认了它们的临床作用可能类似于“经典”的局麻药物。也许这些非传统的Na+通道抑制剂比传统的局麻药物更安全和更有效。,3电压门控性钠通道,必须要有充分数目的钠离子通道“打开”后才能启动并传播神经上的动作电位。当局麻药于轴膜与钠通道结合后，Na+通道即停止开放，动作电位也被阻止。Na+通道含有一个大的亚单位和12个较小的亚单位。亚单位为离子传导和局麻药结合部位，包含有大约2000个氨基酸和4个“功能区域”，每种含有6个螺旋跨膜片段。已经明确多态的亚单位能调节表达、细胞质膜的插入、电压依赖性、以及亚单位的动力学。人类有7个功能性基因编码神经元的钠通道的亚单位，2个编码骨骼肌和心肌中的NaV亚型。特殊钠通道基因产物发现于无髓鞘轴突、朗飞结、背根神经节感受器。在骨骼肌（NaV1.4）和心肌（NaV1.5）上发现了独特的钠通道类型。Nav1.5基因变异可以影响治疗所需的药物浓度。基因交叉还可造成变异，如Nav1.7就曾在人类DRG神经元中被检出。不同的钠通道亚型有可能在外周神经疼痛综合征的发病中有着重要意义。,4局麻药作用机制,1959年Taylor证明局麻药物抑制钠离子通道电流，但30年来麻醉教科书依然在在讨论其他不被重视的作用机制。现在知识已经更加精准。局麻药主要结合在亚单位的特殊位置。一些钠通道与其他钠通道相比对局麻药物和河豚毒素TTX敏感性要差。局麻药抑制Na+电流的强度随着钠通道多次反复去极化而增强，这种现象被称为“使用依赖性”阻滞。“使用依赖性”阻滞是由于开放和失活的通道对局麻药的亲和力比静息状态的通道高。这一现象也被认为可能是局麻药物抗心律失常和抗癫痫的机制。可能是由于反复去极化和失活使得局麻药物能够进入钠通道内部发挥作用。另外局麻药物可以在钠通道开放的情况下调节其运动状态。最近的动物研究发现选择性抑制主要传入神经元TRPV1通道后，注射QX-314显示出缓解癌症骨痛的效果。QX-OH是一个新的QX-314衍生物，在动物模型上表现出比QX-314长40%60%的镇痛效应，可能是第四代局麻药的选择方向。,5局麻药与钠通道或神经阻滞无关的作用,局麻药效力低，相对无选择性。局麻药结合和抑制许多种通道（包括KATP、电压门控行的K+，Ca2+和HERG），酶（包括氮激活激酶、腺苷酸环化酶和磷酸化酶），受体（尼古丁乙酰胆碱，NMDA，-肾上腺能，TRPV1，缓激肽B2，5-HT3）及传导机制（G蛋白偶联信号通路）。局麻药结合于这些部位，可引起脊髓镇痛，或全身中毒，或没有任何严重结果。血液循环中的局麻药对凝血功能、炎症、微循环、感染和恶性肿瘤的免疫反应，术后胃肠功能及镇痛等有着很大影响。静脉输注局麻药还可缓解神经性疼痛，缩短患者住院时间，改善术后镇痛。,5局麻药与钠通道或神经阻滞无关的作用,但利多卡因真的有全身麻醉作用吗？全麻过程中监测患者“BIS”值，双盲的条件下研究发现静脉注射利多卡因并不能增加麻醉深度或减少全麻药量。麻醉科医师注射利多卡因小鼠实验显示：由于抗细胞凋亡作用，利多卡因可抑制心肌缺血再灌注损伤。相反，如果长时间关节内注射的话局麻药物会促进细胞凋亡和骨软化。局麻药物抑制细胞活力的作用可能理论上会抑制肿瘤转移。那么我们能得出结论局麻药物是新一代“神药”吗？大概还不行，一些其他研究证实局麻药物或区域麻醉技术对于肿瘤病程的有益作用很可能是源于阿片药物使用量的下降而不是源于局麻药物对肿瘤细胞的直接作用。一项最近的研究证明腹膜内注射局麻药物减少阿片药物的需求量是局麻药物的局部作用结果而不是全身作用的结果。,6局麻药的药效学,6.1神经阻滞时局麻药的用量及浓度当局麻药用于区域神经阻滞过程中，实际上只有很少部分局麻药与钠通道或一般神经细胞结合。大多数药物被其他组织结合或者被血流循环清除。除非足够长的神经传导被阻滞，临床区域麻醉效果才能产生。足够长指超过2cm（按照教科书观点应该远超过3个朗飞氏结的长度），否则需要非常高浓度的局麻药。动物实验证实，局麻药的作用范围和持续时间与神经内局麻药含量轻度相关。临床医师与科研学者一直在争论是否局麻药的容积、浓度及总量对阻滞的成功起决定作用。在大鼠的坐骨神经阻滞时发现，较少容积，较高浓度的利多卡因起效更快作用更久。而临床研究发现，麻醉效果随局麻药总量增加（无论是通过增加容量或增加浓度）而改善。,6局麻药的药效学,6.2局麻药的最高剂量提出局麻药最高剂量的概念本身是一种误解。局麻药的安全使用剂量受多种因素影响，包括给药部位、给药持续时间、是否含有添加剂、患者的体型和体质，妊娠及并存疾病等多方面。与神经丛阻滞及硬膜外阻滞相比，相同剂量的局麻药行肋间神经阻滞可产生更高的浓度峰值；举个例子，小剂量的局麻药误入血管即可产生中枢神经毒性，而同样剂量的局麻药于神经周围滴注时甚至不能出现临床效应。虽然使用超声引导技术可以直视药物注射过程和减少药物使用剂量，但意外血管内注射药物而引起的全身局麻药物毒性反应仍然是一个客观存在的风险。,6局麻药的药效学,6.3局麻药的起效速度一般来说，局麻药的起效速度随脂溶性增加而减慢。然而很多教科书重点将起效速度与pKa联系在一起，尽管许多数据相互矛盾。氯普鲁卡因的pKa最高，起效也最快。6.4局麻药作用强度及持续时间局麻药的神经阻滞强度随分子量及脂溶性增加而增加。分子量大、脂溶性强的（相对水溶性差）的局麻药更易与蛋白结合，不易被血流从神经膜上洗去，增加局麻药的脂溶性可增强其与蛋白的结合，增强阻滞强度，延长阻滞时间，同时也增加了心血管毒性。试想一下当甲哌卡因中的甲基被丁基替代成为布比卡因后起效时间、作用强度、作用时间和毒性发生的变化。,6局麻药的药效学,6.5感觉运动分离阻滞局麻药足以阻滞切割痛时，通常损害运动功能。阻滞C纤维所需的局麻药浓度要比阻滞A或A纤维高。局麻药阻滞较细的神经纤维所需的浓度低于阻滞同类较粗的神经纤维。布比卡因和罗哌卡因对感觉纤维有相对的选择性。如前所述，特异性的Na通道基因产物出现在无髓鞘神经，运动神经及背根神经节中，这给选择性神经阻滞药物提供了可能。,6局麻药的药效学,6.6影响局麻药作用的其他因素许多因素影响区域麻醉的质量，包括局麻药的剂量、给药部位、温度、妊娠和添加剂。一般来讲，蛛网膜下腔或皮下注射起效最快，作用时间持续最短；神经丛阻滞起效慢而作用时间较长。注射的局麻药如果是加热到接近体温温暖时注射痛要比注射室温的局麻药轻，而注射冷藏局麻药物则最痛。妊娠时硬膜外及腰麻的范围扩大，这是由于胸腰段脑脊液容积减少和神经对局麻药易感性增加。糖尿病患者和实验动物接受外周神经阻滞后恢复期延长。但还不能断定是由于糖尿病导致的外周末梢神经病变所引起，因为糖尿病患者实施神经阻滞时麻醉起效时间并没有显著变化。,6局麻药的药效学,6.7有没有局麻药物其他作用证据？许多研究显示用神经阻滞技术实施术后镇痛或者局麻药物静脉注射其镇痛作用持续时间要数倍于其半衰期时间，大大减少了阿片药物和其他镇痛药物用量。令人怀疑神经阻滞的局麻药被组织吸收后还可以产生镇痛作用；但大多数研究指出局麻药物的神经阻滞的镇痛作用要优于静脉输注局麻药物效果。另外，在手术前或者手术后实施神经阻滞对于术后镇痛并不是很重要。,7长效局麻药物的剂型,如果没有添加剂，单次注射后局麻效应不会超过24小时。这个缺点促使许多研究者开发延长局麻药作用时间的方法。持续（留置导管）输注局麻药物进行神经阻滞或伤口切面浸润是一个延长局麻药物作用时间的方法。LidodermTM贴片可以持续24小时表面释放利多卡因实施表面麻醉以缓解带状疱疹性神经痛。布比卡因的脂质缓释剂型EparelTM已被批准用于外科手术切口实施镇痛。经过拇指囊炎和痔疮切除术中进行应用（经知情同意）比较，发现使用EparelTM联合按需使用阿片药物组患者疼痛评分结果优于安慰剂组联合使用阿片药组。但24小时以后，尽管EparelTM组阿片药物需要量低于安慰剂组，两组镇痛评分差别并不显著。将这个缓释剂型应用于外周神经阻滞（超出了它的说明书使用范围）研究并没有取得完全成功。它可能最终会成为在北欧国家全膝置换术后镇痛常用的“局部浸润镇痛”配方中的一员，与局麻药物、酮铬酸共同局部浸润混合使用。,8局麻药添加剂,目前最常见的局麻药添加剂有1和2肾上腺能激动剂、阿片类、碳酸氢钠、葡萄糖和激素等。主要用来增加麻药的安全性、效能、强度、作用时间、起效速度及减少失血。2肾上腺能激动剂具有局麻药的特性并可改变局麻药的药效动力学。碳酸氢钠使非极性局麻药分子比例增加，提高局麻药通过神经膜速度，从而提高其起效时间。碳酸氢钠对于加快“酸性”剂型的局麻药起效速度较为明显，例如那些厂家已加入肾上腺素的局麻药物。同时碳酸盐也会减少注射痛。阿片类药物是蛛网膜下及硬膜外最常用的添加剂。最近的基础研究已经开始研发将局麻药与神经毒素联合使用观察是否可以延长局麻药物的作用时间。,8局麻药添加剂,混合使用局麻药物已经有较长历史，例如将甲哌卡因与布比卡因联合应用以期望降低后者的缓慢起效的缺点。在目前临床实践中经常将甲哌卡因与布比卡因或罗哌卡因混合使用期望缩短起效时间。数据比较稀少，似乎混合使用延长了起效时间，而作用时效却是药物成分的平均值。混合使用时毒性也会叠加。既往关于肾上腺素复合局麻药有些错误的概念。其一，过去医师认为肾上腺素不可应用于冠心病风险高的患者，然而在浅颈丛神经阻滞下行颈动脉内膜剥脱术的研究中发现，正常局麻药浓度下，肾上腺素降低血液中局麻药物浓度峰值，同时并未伴有心动过速、心律失常及心肌缺血等情况发生。其二是关于局麻药复合肾上腺素曾被用于指根神经阻滞的风险，医学文献调查显示至今未曾发现酰胺类局麻药合用肾上腺素出现的相关坏疽。局麻药复合肾上腺素已广泛用于指根神经阻滞。,99局麻药的血药浓度、蛋白结合、代谢和PK,在血液中，所有的局麻药部分呈蛋白结合型，主要是1酸性糖蛋白（AGP），其次是白蛋白。局麻药与AGP亲和力的强弱与其疏水性相关，随着药物分子的极化越强，亲和力越弱。蛋白结合程度受1酸性糖蛋白浓度的影响。妊娠期间蛋白结合率和蛋白浓度都是降低的。长期输注局麻药和局麻药-阿片类复合物，血清结合蛋白浓度进行性升高。有相当部分的局麻药通过肺摄取。酯类局麻药在血液中可通过假性胆碱酯酶快速水解。普鲁卡因和苯佐卡因代谢产物为对氨基苯甲酸（PABA）。酰胺类局麻药经过氧化N-脱羟基作用（通过细胞色素P450）在肝内代谢。酰胺类局麻药在肝内的代谢清除在很大程度上取决于肝血流量，肝排泄和酶功能。降低肝血流的因素如肾上腺素能受体阻滞剂或H2受体阻滞剂，心衰和肝衰等，均可降低酰胺类局麻药的清除。,910局麻药的毒副作用,10.1高铁血红蛋白血症几代麻醉教科书都曾重点提及，由于丙胺卡因独特的代谢产物邻甲苯胺的作用，丙胺卡因在使用剂量大于600mg后可引起高铁血红蛋白血症。事实上，极小的剂量（特别是应用健康成年人身上时）会引起高铁血红蛋白血症。在北美，更常见的围手术期高铁血红蛋白血症的原因并非是丙胺卡因，而是使用了局麻药苯佐卡因、脱水和以氨苯砜治疗感染。因此许多医院已经不再应用苯佐卡因表面麻醉。10.2变态反应教科书中指出，酯类局麻药的降解产物对氨基苯甲酸，使得局麻药的变态反应发生率上升，酯类局麻药变态反应发生率远高于酰胺类。所有局麻药的变态反应发生率都极低。大量研究显示，具过敏体质的患者，甚至是对局麻药已有类过敏反应的患者在接受标准实验时，几乎没有一例对不含防腐剂的局麻药做出免疫应答反应。局麻药过敏反应必须与其他药剂（如橡胶抗生素以及血制品等）过敏反应相鉴别清楚。,910局麻药的毒副作用,10.3心血管毒性反应早在1930s，美国医学会就对可卡因及丁卡因表面麻醉导致死亡的原因做过正式研究。至今有关局麻药的心血管毒性仍有很多问题未能解决，如：是否所有局麻药的心血管毒性源于同一机制？局麻药的心脏毒性机制究竟为何？哪一个动物模型最适合应用于相关研究？布比卡因与心脏Na通道的结合要比利多卡因快而持久，右旋布比卡因又比左旋异构体快。局麻药抑制心脏电传导的强度与神经阻滞相同。局麻药可产生剂量依赖性心肌抑制，机制可能与局麻药干扰心肌细胞内Ca信号有关。在心脏，局麻药结合并抑制Ca和K通道的浓度要高于结合Na通道的浓度。局麻药结合肾上腺素能受体，抑制肾上腺素刺激腺苷酸环化酶。局麻药在未达心脏抑制血药浓度前通常首先出现类似中枢神经兴奋现象（心动过速，血压升高，心排量增加）。,910局麻药的毒副作用,10.3心血管毒性反应动物实验研究中，多数局麻药在血药浓度超过致癫痫剂量3倍时才出现心血管毒性，但有临床报道布比卡因中毒同时出现中枢神经系统和心血管毒性。动物提前使用咪达唑仑或安定可能使得布比卡因跳过中枢兴奋，直接进入心脏抑制期。在动物实验中，局麻药产生毒性强度似乎与神经阻滞强度顺序相同。在狗应用过量局麻药，程序化电刺激和肾上腺素复苏来诱发心律失常，布比卡因和左旋布比卡因要比利多卡因和罗哌卡因多见。当局麻药剂量达到导致极度低血压剂量时，接受利多卡因的狗可以复苏，但需要连续输注肾上腺素对抗局麻药诱发的心脏抑制；而接受布比卡因或左旋布比卡因的狗大多不能复苏。但接受布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因的狗如能成功除颤，一般不再需要其他治疗。在猪的动物实验中也发现布比卡因较利多卡因更容易导致心律失常和心肌抑制，而两者导致心律失常发生率之比为16：1。,10局麻药的毒副作用,10.4可卡因滥用者的手术麻醉处理一些患者在术前有可卡因的滥用史。可卡因可以引起心律失常在内的心血管反应。可卡因在血管内仅停留很短时间，但很长时间后已然可以在血液或尿液中检测到可卡因的代谢产物。择期手术前要求患者禁用可卡因是合理的，抽烟或静脉注射可卡因6小时后就无法检测到了。10.5细胞毒性最近几年来，利用持续输注局麻药物到外科伤口以提供术后镇痛的技术有增加的趋势。但一些患者在接受持续输注局麻药物到关节腔出现远期后骨软化现象，临床医师、局麻药和输注泵厂家惹上了官司。已经有大量文献研究局麻药物长时间作用于关节软骨的副作用，不推荐这样的使用方法。,11局麻药毒性的