甲状腺相关性眼病新进展最终

甲状腺相关性眼病临床与基础研究上海长征医院 石勇铨Changzheng Hospital内容提要临 床表 现 与分 级评 分2病理改 变 与 发 病机制1实验 室与影像学 检查3治 疗 方法与 疗 效 转归4Changzheng Hospital 一种器官特异性自身免疫性疾病 发病率较高，约占眼眶病的 20 近年来在我国有增高趋势甲状腺相关性眼病 (TAO)Changzheng HospitalTAO病理改变眼外肌 眶脂肪Changzheng Hospital单个核细胞 、 CDR-阳性淋巴细胞浸润 CD45RO阳性的 T细 胞和巨噬 细 胞在 浸润TAO眼眶组织免疫组化Changzheng HospitalTAO眼眶组织免疫组化(A) anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (B) (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody Changzheng HospitalTAO发病机制 细胞免疫为主： TSHR、 CD40等激活 T淋巴 细 胞 体液免疫参与： TSHR、 Tg、 IGF-1、 G2S蛋白、黄素蛋白 Fp等抗原刺激 B细 胞 产 生抗体； 其他致病因子：如 C/EBP及 PPAR途径等，正向调 控脂肪 细 胞分化增殖； 危 险 因素： 遗传 因素、年 龄 、吸烟等，吸烟者TAO发 病率增加 1.3倍，突眼增加 2.6倍，复 视 增加 3.1倍， 疗 效 显 著降低Changzheng Hospital体液免疫途径Changzheng Hospital细胞免疫途径Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464. 识别分泌释放刺激转化？Changzheng Hospital甲状腺相关性眼病眼眶成 纤维细 胞 microRNA调 控促甲状腺激素受体表达的机制研究上海市科委基 础 重点 项 目 （ 08JC1407400）Changzheng HospitalTAO患者眼眶成纤维细胞 TSHR表达升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常对照者标 准系数 t值 P值CAS评 分 0.459 3.258 0.035*TSHR表达水平与 CAS评 分正相关Changzheng Hospital结果qRT-PCR检测 两 组 差异 结 果miRNA芯片筛查眼眶成 纤维细 胞 Am ID AliGnmenT 眼眶成 纤维细 胞 Am ID AliGnmenThsA-miR-519e UUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAA hsA-miR-626 UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5p CUUUCCCGAAG-GGAAACGUC hsA-miR-567 CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5p ACAGAACUGUAGGUUGAUCUAU mmU-miR-717 UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143 CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU hsA-miR-592 UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22* AUUUCGAACGGUGACUUCUUGA mmU-miR-669b UGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302d UGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAU hsA-miR-376A* AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669C UGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUA hsA-miR-33A* CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b* UUACUAUUAUGUUGGACGAUUC hsA-miR-371-5p UCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143 CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU预测 以 TSHR为 靶基因的 miRNAs第 42位Changzheng Hospital启 动 子 信号通路STAT3 IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHRNFKB IL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHRMyc TGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHRSp1 TGF-beta-SMAD2/3-p300/Sp1-miR-143-|TSHRPREB1 EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR注： - 促进， -| 抑制。生物信息学分析国家自然基金面上 项 目（ 81170728）miR-143靶向 调 控 TSHR基因促 进 甲状腺相关性眼病 发 病的机制研究Changzheng Hospital内容提要临 床表 现 与分 级评 分2病理改 变 与 发 病机制1诊 断 标 准与 辅 助 检查3治 疗 方法与 疗 效 转归4Changzheng Hospital 根据甲状腺功能 临 床分型 功能正常型 功能亢进型 95% 功能低下型TAO临床分型Changzheng Hospital 广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺） 表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等 严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等 居致盲性眼眶疾病之首TAO临床表现Changzheng Hospital由于 TAO严 重程度不同，与其治 疗 密切相关，常用 TAO的 严 重程度及活 动 度来 评 价病情： 眼病分 级标 准，即 NO SPECS标 准 眼部病 变 的 临 床活 动 性 评 分，即 CAS评 分 复 视 的主 观评 分 标 准Changzheng HospitalNospecs 分 级标 准 相当于 TES积 分0级 无症状和体征 01级 只有症状 +眼 睑 退 缩 、回落 12级 （ 软组织 受累） Grade 0 无 0Grade a 微小 2Grade b中等 4Grade c显 著 63级(突眼度 )Grade 0 - 94级 (眼外肌受累 ) Grade 0 无 0Grade a 运 动 略有影响 4Grade b 运 动 明 显 受限 8Grade c 眼球运 动 障碍 125级 (角膜受累 ) Grade 0 无 0Grade a 角膜点彩 5Grade b 角膜 溃疡 10Grade c 角膜云翳 /坏死 /穿孔 156级 (视 力 丧 失 ) Grade 0 20/30 0Grade a 20/30 -20/60 6Grade b 20/60 - 20/200 12Grade c 20/200 18TAO严重程度评分Changzheng Hospital 临 床活 动 性 积 分 (Clinical activity score, CAS) ： 1)眼球或球后疼痛或 压 迫感； 2)眼球左右上下运 动 感疼痛； 3)眼 睑 充血； 4)眼 结 膜弥漫性充血； 5)球 结 膜水 肿 ； 6)眼阜水 肿 ；TAO临床活动性评分 7)眼 睑 水 肿 ； 8)突眼度在 1 3个月内增加2mm或以上； 9)1 3个月内 视 敏度下降 1行； 10)1 3个月内眼球运 动 在任何方向下降 5。或以下。 以上每点 为 1分。 0 2为 无活 动 ； 3 6为轻 度活 动 ； 7 10为 活 动 。Changzheng Hospital复视的主观评分标准分 级 定 义0级 无复视I级 患者劳累后出现的一过性复视II级 向上或向两侧凝视后出现的非持续性复视III级 可被棱镜纠正的持续复视IV级 棱镜无法纠正的持续复视Changzheng Hospital内容提要临 床表 现 与分 级评 分2病理改 变 与 发 病机制1实验 室与影像学 检查3治 疗 方法与 疗 效 转归4TAO辅助检查 实验 室 检查 ： 甲状腺功能： FT3、 FT4、 T3、 T4、 TSH 甲状腺自身抗体： TRAb、 TgAb、 TPOAb、眼外肌自身抗体（ EMAb、 G2SAb） TRH兴奋试验 T3抑制 试验Changzheng Hospital（二）影像学 检查 ： 眼科 A超：精确地 测 量眼肌的厚度 眼科 B超：形象和准确地 显 示病 变 的位置、形 态 、边 界等， 较 准确地判断病 变 的 组织结 构 眼眶 CT： 显 示眶内 软组织 和眼眶骨性 结 构 眼眶 MRI： 观 察眼眶 结 构形 态 学改 变 ， 评 判眼病活动 度 核素 扫 描： 99mTc-Octreotide SPECT 眼眶断 层显像，可以 评 判眼病活 动 度TAO辅助检查Changzheng Hospital影像学检查Changzheng Hospital影像学检查Changzheng HospitalTAO诊断 90% 以上 TAO患者伴有 GD，根据甲状腺功能亢 进病史及眼部的 临 床表 现 ，一般 较 易 诊 断。 甲亢的典型症状有怕 热 、心悸、手 颤 、情 绪 激动 、体重下降、 胫 前水 肿 等。 眼部典型特征有上 睑 退 缩 、下落 迟缓 、眼 睑肿胀 、疼痛、 单 眼或双眼突出、眼球活 动 受限及复 视 等。 不典型的病例需通 过 相 应 的 实验 室 检查 、影像学 检查 及其他 检查 ，可 进 行判断。Changzheng HospitalTAO诊断参照 Bartley的 TAO诊 断 标 准若患者出 现 眼 睑 退 缩 ，只要合并以下体征或 检查证 据之一，即可做出 TAO诊 断。 甲状腺功能异常，患者血清中 TT3、 TT4、 FT3、 FT水平升高， TSH水平下降； 眼球突出，眼球突出度 20mm，双眼球凸度相差2mm； 眼外肌受累，眼球活 动 受限， CT发现 眼外肌增大； 视 神 经 功能障碍，包括 视 力下降，瞳孔反射、色 觉 、视 野异常，无法用其他病 变 解 释 。Changzheng HospitalTAO诊断参照 Bartley的 TAO诊 断 标 准若缺乏眼 睑 退 缩 ，要 诊 断 TAO，患者除需具 备 甲状腺功能异常外， 还应 有以下体征之一，眼球突出