第36章_抗菌药物概论

第 36章 抗菌药物概论 Introduction to antibacterial drugs我国一、二、三级医院住院病我国一、二、三级医院住院病人的抗生素使用率分别为人的抗生素使用率分别为 90%、 80%和和 70%,小医院中几乎所小医院中几乎所有住院病人都使用抗生素。有住院病人都使用抗生素。全国抗生素费用占卫生全国抗生素费用占卫生总经费的总经费的 22%,占药费的占药费的43%。讲 授 内 容一 . 基本概念 (重点 ）二 . 抗菌机制 (重点 ）三 . 细菌的耐药性 四 . 合理应用 机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系理想的抗病原微生物药物的特性n高选择性：安全指数： LD5/ED95n不易产生耐药性n具有优良的药动学特点：速效，强效 ,长效n形状稳定n使用方便，价格低廉一 .基本概念n抗菌药物 （ antibacterial drugs）： 是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。n化学治疗药物 （ chemotherapeutic drugs)： 用于治疗病原微生物 （细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒） 寄生虫 以及 恶性肿瘤细胞 所致疾病的药物，简称化疗药。n抗生素 （ antibiotic agents）： 微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它病原微生物的产物。n抗菌活性评价指标 最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration MIC) 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。MIC9032mg/L 耐药最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration MBC) 能够杀灭 (99.9%) 培养基中细菌的最低浓度。n化疗指数 （ chemotherapeutic index， CI）是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。可用 CI = LD50 / ED50表示 ,安全指数 (safety index) =LD5 / ED95。一般情况下指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用药越安全。n抗菌后效应 （ postantibiotic effect,PAE）抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制效应。二 .抗菌药物作用机制 细菌结构荚膜荚膜 保护层保护层 增强致增强致病力，抵抗吞噬。病力，抵抗吞噬。细胞壁：细胞壁： 特殊保护层特殊保护层鞭毛鞭毛 ： 细胞运动器官细胞运动器官性菌毛和质粒：性菌毛和质粒： 是形是形成遗传耐药和变异的成遗传耐药和变异的部分。部分。核糖体：核糖体： 合成蛋白质合成蛋白质作用机制2.1 抑制细菌细胞壁的合成2.2 影响细菌膜的通透性2.3 抑制蛋白质的合成2.4 抑制核酸 （ DNA/RNA） 合成2.5 影响叶酸代谢(一）抑制细菌细胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)细菌细胞壁的特点 ：n 细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，人体细胞不具有n 维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，细胞壁的主要成分为 肽聚糖 又称粘肽n 革兰阳性菌 细胞壁坚 厚 ， 多糖肽 含量大约 50%-80%，菌体内渗透压高n 革兰阴性菌 细胞壁比较 薄 ，多糖肽仅占 1%-10%，类脂质较多，占 60%以上。菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同。在肽聚糖层具有 脂多糖，外膜及脂蛋白 等特殊成分。外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障G-菌与 G+菌细胞壁结构比较图G-菌 G+菌n多烯类（两性霉素 B，制霉菌素） 选择性与真菌胞膜中的 麦角固醇 结合形成孔道。n咪唑类（伊曲康唑）抑制真菌的细胞色素P450依赖性的 14 -去甲基酶，使真菌细胞膜麦角固醇 合成受阻 。n多粘菌素 (polymyxins) 选择性地与细菌胞浆膜中的 磷脂 结合。（二）影响细胞膜的通透性 (interfered the permeability of the plasma membrane)（三）抑制蛋白质的合成 (inhibitation of protein synthesis )n 细菌核糖体的 沉降系数 与人体细胞的核糖体的沉降系数不同细菌： 70S， 可解离为 50S亚基和 30S两个亚基人体： 80S， 可解离为 60S和 40S两个亚基n 人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同抗菌药物能 选择性影响细菌蛋白质的合成 而不影响人体细胞的功能n 抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的 起始、肽链延伸 及 合成终止 三阶段l氨基糖苷类 蛋白质合成全过程抑制药。l四环素类 30S 亚基抑制药。 l氯霉素l林可霉素类 50S 亚基抑制药l大环内酯类（三）抑制蛋白质的合成 (inhabitation of protein synthesis )（四）影响核酸代谢 (modification of nucleic acid/DNA synthesis)n 利福平特异性地抑制细菌 DNA依赖的 RNA多聚酶，阻碍 mRNA的合成n 喹诺酮类抑制 DNA回旋酶 (gyrase)和 拓扑异构酶 IV，抑制细菌的 DNA复制和 mRNA的转录n 核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷 (vidarabine)、 更昔洛韦（ ganciclovir） 等 抑制病毒 DNA合成的酶 ，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用。(五 )影响叶酸代谢(interfere the folic acid metabolism )n 细菌不能利用环境中的叶酸，而必须利用 对氨苯甲酸 和 二氢蝶啶 在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸n 磺胺类 和 甲氧苄啶 可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行n 抗结核药对氨基水杨酸竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖TMP抗菌药物作用机制总结图示三 .细菌对抗菌药物的耐药性 3.1 基本概念n 耐药性 （ drug resistance）是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象 .n 耐药性的分类： 固有耐药性 ： 是由细菌 染色体基因 决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性 ： 大多由 质粒 介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。固有耐药性 获得耐药性形成原因 理化因素诱发突变 细菌和抗菌药多次接触 DNA自发变化 介导物质 染色体遗传基因 质粒特性 对相类似的药物耐药 可以消失不会消失改变 一般不代代相传可代代相传 易传播可转变为固有耐药性举例 肠道 G-菌 青霉素 金葡菌 -内酰胺类抗生素3.2 细菌耐药性产生机制 水解酶： -内酰胺酶 ：（ -lactamase， 由染色体和质粒介导）青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢类和青霉素类 合成酶（ 钝化酶 ）：乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶等。将相应的化学基团结合到药物分子的 -OH或 -NH2上使氨基糖苷类药物失活。 1.产生灭活酶 -抗菌药物失效2.改变靶位结构 抗菌药不易与细菌结合（ 1）改变靶蛋白结构 如：利福平耐药菌 ,是由于 RNA多聚酶的 -亚基结构改变造成的耐药。 (亲和力低） （ 2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （ 3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白 PBP2A，与- 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。3. 降低细胞膜的通透性 -药物不易进入菌体内如：细菌对 -内酰胺类、四环素的耐药。 4. 改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生 PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。 5. 主动外排 (active efflux)作用 抗菌药浓度下降喹诺酮类 外排蛋白系统大环内酯类等 泵出菌体外（细菌