第六章b细胞通讯与信号转导

6.3 通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 与细胞表面受体结合的信号分子：亲水性信号分子 6.3.1 细胞表面受体分类：A、离子通道偶联受体B、 G蛋白耦联受体C、 酶连受体信号分子离子信号分子（二聚体） 质膜信号分子G蛋白 活化的 G蛋白 活化的酶 酶无活性的催化结构域 活化的催化结构域一、 离子通道偶联的受体： 参与可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应。 具有信号分子结合的部位 , 同时本身又是离子通道跨膜蛋白。 信号分子与离子通道偶联受体结合，可改变通道蛋白的构象 ,导致离子通道的开启或关闭 ,使某种离子发生瞬间快速的内流或外流 ,改变靶细胞的膜电位。 离子通道有： 化学门控、电压门控和机械性门控通道。n 乙酰胆碱受体结构模型 神经肌肉接点处的离子通道型受体 二、 G蛋白耦联受体的结构与激活 G蛋白耦联受体：G蛋白：三聚体 GTP结合调节蛋白 由 、 、 三个亚基组成 、 两亚基紧密结合形成异二聚体 , 蛋白变性时会分开。 和 异二聚体分别通过共价结合脂分子锚定于质膜内侧。 亚基具有 GTPase活性，是分子开关。 亚基具有三个功能位点： GTP结合位点； 鸟苷三磷酸水解酶 (GTPase)活性位点； ADP-核糖化位点。 G蛋白的活化与失活： G蛋白耦联受体蛋白结构：n 7次跨膜的膜蛋白n 哺乳类三聚体 G蛋白的主要种类及其效应器见 P232 表 8-2三、 G蛋白在信号传递中效应（激活或抑制效应酶活性）的产生 :6.3.2 G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路n cAMP信号通路n 磷脂酰肌醇信号通路n G蛋白耦联离子通道信号通路一、 cAMP信号通路： 特点： 以 cAMP为第二信使， G 亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶活性的变化调节胞内第二信使 cAMP的浓度水平，进而影响信号通路的下游事件。 cAMP信号通路的组分 激活型激素受体（ Rs）或抑制型激素受体（ Ri）； 活化型调节蛋白（ Gs）或抑制型调节蛋白（ Gi）； 腺苷酸环化酶（ Adenylyl cyclase） 腺苷酸环化酶：n 12次跨膜蛋白，跨膜区有 2组整合结构域。n 胞质侧具有 2个大而相似的催化结构域。n 在 Mg2+和 Mn2+存在时，腺苷酸环化酶催化 ATP生成cAMP。n 正常情况下细胞内 cAMP浓度 10-6。n 腺苷酸环化酶激活后， cAMP水平急剧增加，使靶细胞产生快速应答。n 细胞内 cAMP水平下降导致信号反应终止。n cAMP浓度在细胞内的迅速调节是细胞快速应答胞外信号的重要分子基础。环腺苷酸降解 腺苷酸环化酶激活与抑制n 腺苷酸环化酶受不同受体 -配体复合物的激活或抑制激活型与抑制型受体进行信号传导的效应n GS的调节作用：图示 GS信号转导过程模式图 当细胞没有受到激素刺激， Gs处于非活化态， 亚基与GDP结合，此时腺苷酸环化酶没有活性； 当激素配体与 Rs结合后，导致 Rs构象改变，暴露出与 Gs结合的位点，使激素 -受体复合物与 Gs结合， Gs的 亚基构象改变，从而排斥 GDP，结合 GTP而活化，使三聚体 Gs蛋白解离出 亚基和 基复合物，并暴露出 亚基与腺苷酸环化酶的结合位点； 结合 GTP的 亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，并将ATP转化为 cAMP。 随着 GTP的水解 亚基恢复原来的构象并导致与腺苷酸环化酶解离，终止腺苷酸环化酶的活化作用。 亚基与 亚基重新结合，使细胞回复到静止状态。 活化的 亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有传递信号的功能，如心肌细胞中 G蛋白耦联受体在结合乙酰胆碱刺激下，活化的 亚基复合物能开启质膜上的K+通道，改变心肌细胞的膜电位。此外 亚基复合物也能与膜上的效应酶结合，对结合 GTP的 亚基起协同或拮抗作用。n Gi的调节作用：Gi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径： 通过 Gi 亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性； 通过 Gi 亚基复合物与游离 Gs的 亚基结合，阻断Gs的 亚基对腺苷酸环化酶的活化。 细菌 毒素对 cAMP信号途径的影响n 细菌 毒素通过催化 Gs 或 Gi 发生化学修饰而影响 cAMP信号途径 . 霍乱毒素 (cholera toxin)n 霍乱毒素能催化 ADP核糖基共价结合到 Gs的 亚基上，致使 亚基丧失 GTP酶的活性，结果 GTP永久结合在 Gs的 亚基上，使 亚基处于持续活化状态，腺苷酸环化酶永久性活化。导致霍乱病患者小肠细胞内 Na+和水持续外流，产生严重腹泻而 脱水 。 百日咳毒素 (whooping couch toxin)n 百日咳 毒素催化 Gi的 亚基 ADP-核糖基化，结果降低了 GTP与 Gi的 亚基结合的水平，使 Gi的 亚基不能活化，从而阻断了 Ri受体对腺苷酸环化酶的抑制作用，导致气管上皮细胞内 cAMP水平增高，促进液体、电解质和黏液分泌减少。 cAMP信号通路的主要效应通过蛋白激酶 A完成A、激活靶酶：B、开启基因表达： cAMP依赖的蛋白激酶 A cAMP依赖的蛋白激酶 A的活化 活化的蛋白激酶 A所催化的生化反应 靶细胞中 cAMP引发的效应 影响细胞代谢和细胞行为 -细胞快速应答胞外信号的过程 影响细胞基因表达 -细胞缓慢应答胞外信号的过程 影响靶细胞基因表达的 cAMP信号途径的反应链激素 G蛋白耦联受体 G蛋白 腺苷酸环化酶 cAMP 依赖 cAMP的蛋白激酶 A 基因调控蛋白 基因转录。 拓展：由 G蛋白偶联的受体介导的信号通路，为什么通过类似的机制会引发不同的细胞反应？二、磷脂酰肌醇信号通路： 也称为 IP3、 DG、 Ca2+信号通路 ,或称为PKC(Protein kinase C)系统 ，或称为 双信使系统 。信号分子：有各种激素、神经递质类和一些局部介质。系统组成 受体 G蛋白 效应酶 -磷脂酶 C(PLC)信号跨膜传递机理 -第二信使的产生胞外信号分子与细胞表面 G蛋白偶联受体结合，激活质膜上的 磷酯酶 C(PLC)， 使质膜上的 4,5-二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2)水解成两个第二信使，即 1,4,5-三磷酸肌醇 (IP3)和 二酰基甘油 (DAG)，使胞外信号转换为胞内信号。磷脂酰肌醇信号途径激活的磷脂酶 C磷 脂 酰 肌 醇二酰基甘油肌 醇 三 磷 酸蛋 白激 酶 C内 质 网磷脂酰肌醇信号通路 特点：信号传递过程： 信号分子 G蛋白偶联受体 激活G蛋白 激活磷脂酶 C 第二信使 IP3和 DAG A、 IP3Ca 2+途径：IP3 ER膜 上 IP3受体 钙库释放 Ca2+ 胞内 Ca2+浓度上升 级联反应 生物效应；B、 D