第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

第 6/2章 抗胆碱酯酶药 乙酰胆碱酯酶 AChE(真性胆碱酯酶 )假性胆碱酯酶胆碱胆碱酯酶酯酶(ChE)胆碱酯酶（ ChE） 部 位 特 点真性 N末梢、肌肉接头 特异性高、作用强 假性 N胶质 C、血浆 特异性低AChE水解水解 ACh 示意图示意图 AChE阴离子 + ACh阳离子AChE的酯解部位 + ACh分子以共价键结合 ACh-AChE复合物复合物 ACh-AChE复合物 断裂 : 胆碱乙酰化 AChE 乙酰化 AChE迅速水解 : 乙酸 + AChE恢复活性 AchE乙酰胆碱 胆碱酯酶 乙酰胆碱 -酶复合物 结合阴离子部位 丝氨酸 组氨酸酯解部位胆碱 复活的胆碱酯酶 乙酸胆碱 乙酰化胆碱酯酶 裂解 水解整个过程 80微秒1分子 AChE 每分钟水解 310 5个 ACh抗胆碱酯酶药： 与 ACh化学结构相似，能竞争性结合 AChE,结合较牢固，水解慢， 使 AChE活性受抑 。从而导致胆碱能神经末梢释放 ACh堆积，产生拟胆碱作用 !l 按与 ChE结合形成“ 药物 -ChE 复合物 ” 水解的难易分为：易逆性：新斯的明难逆性：有机磷酸酯类 1）新斯的明 （ neostigmine)季铵类 ,脂溶低 （难过 BBB，对眼作用弱）PO 吸收差一般一般 SC/IM静脉注射有一定危险性一、易逆性 抗胆碱酯酶药 药理机制 AChE - ACh M、 N样作用1. 骨骼肌 ：最强！ 2. 收缩平滑肌： 胃肠、膀胱作用较强 ,余弱 抑制 AChE 直接 +N2 促运动 N末梢释放 ACh 食道蠕动 ， 张力增加 ；胃收缩 ，胃酸分泌 小肠、大肠 (尤其结肠 )活动 ，肠内容排出临床应用 重症肌无力 (首选 )（眼睑下垂、吞咽困难。呼吸困难。一般 PO，危症 IM/SC） 术后腹胀、尿潴留 竞争性 肌松药 （筒箭毒碱） 中毒解救 阿托品中毒解救 （对中枢症状无效） 阵发性室上性心动过速 （ 1）重症肌无力（ myasthenia gravis）临床应用神经肌肉接头传递功能障碍 ， 骨骼肌进行性肌无力抗 nAch抗体 nAch受体Ach血清中终板 nAch受体数目减少眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难（ 2）术后腹气胀、尿潴留 （ 3）阵发性室上性心动过速 （ 4）对抗非去极化型肌松药 筒箭毒碱 中毒兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品 2-3mg,合用阿托品 0.6-1.2mg,缓慢静注心率 兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿 不良反应 过量 : M样中毒症状 胆碱能危象流涎、出汗恶心、呕吐 /腹痛、腹泻，支气管痉挛心动过缓肌无力加重 禁用 支哮心绞痛机械性肠梗阻泌尿道阻塞等l胆碱能危象 (cholinergic crisis)重症肌无力病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降不良反应不良反应较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤 禁忌证 :机械性肠梗阻、泌尿道梗阻 胆碱能危象 Ach堆积 终板持久去极化 进行性肌无力阿托品 解磷定2） 毒扁豆碱 （ physostigine，依色林）叔胺类可通过 BBB易过角膜毒性大 （呼吸麻痹）对 M、 N选择差治疗青光眼 （不是首选）中药麻醉 催醒药新斯的明新斯的明 毒扁豆碱毒扁豆碱化学结构 叔胺 季铵过 BBB 易 难肠吸收 好 差与 AChR直接作用 无 有对神经骨骼肌 无变化 收缩二、 难逆性 抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类农药杀虫剂： DDV、乐果、敌百虫、对硫磷等作用于神经战争毒气： Sarin,Tabun,Soman等“ 药物 -ChE复合物 ” 牢固 难水解 ACh大量堆积 一系列中毒症状1.剧毒：内吸磷（ E1059），对硫磷（ 605）2.强毒：敌敌畏（ DDVP）3.低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷4.战争毒气：沙林，梭曼，塔崩该药磷原子 + ChE 磷酰化胆碱酯酶 (难水解 ) ACh大量堆积 中毒 单烷氧基 磷酰化胆碱酯酶 (更难水解 ) “ 老化酶 ”体内形成新 AChE 需 15-30天，故需急救！1.中毒机制2.中毒途径胃肠道 非职业性呼吸道 皮肤、粘膜3.急性中毒 （呼衰是死亡主因）轻： M 症状为主按症状分 ： 中： M、 N 症状重： M、 N、 CNS症状职业性职业性 （主）（主）AChE活性705030（ 1） M样症状眼： 瞳孔缩小、视力模糊腺体： 流涎、大汗， 严重口吐白沫 (蒜味 )平滑肌： 呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻大小便失禁心血管： 心 呼吸道痉挛胃肠道（ +）膀胱逼尿肌、括约肌（ +）（ 2） N样症状自主 N节 N1、运动终板 N2： +交感 +:（ +）心（ +）血管 BP （先）副交感 +: M 样作用一致 （后）N2受体 +: 肌肉震颤严重肌无力 ,呼衰死亡（ 3）中枢症状脑内 ACh :先兴奋 （烦躁不安、谵语、抽搐）后抑制 （昏迷） 呼吸、循环衰竭4.急性中毒的解救原则联合、及早、足量、反复使用解救药 ！ 切断毒源 洗皮肤、洗胃、导泻 （降吸收、促排泄） 敌百虫 禁用 碱性溶液生成更毒 DDV对硫磷 禁用 高锰酸钾氧化成更毒对氧磷 解毒药 “ M药 ” + “ AChE复活药 ”对抗对抗 M症状：症状： 注射注射 阿托品阿托品对抗对抗 N症状：症状： AChE复活药复活药 解磷定解磷定 对症支持治疗 吸氧、人工呼吸、电解质平衡、升压，抗惊等 2%NaHCO3溶液