第三章药物代谢动力学第一节

药物在体内变化规律： 吸收、分布、代谢、排泄药物在体内（血药浓度）随时间变化的规律what the body does to a drug第三章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics研究曹 永 孝西安交通大学医学院药理学系;ttp:/西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;物的体内过程图解血液吸收 absorption、分布 distribution、排泄 excretion 、代谢 metabolism 第一节 体内过程西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;ransportation 转运 空间位置的迁移 消除 elimination药物从给药到排出，经历吸收、分布、代谢和排泄四个过程（ADME）。药物起效 吸收 分布 作用时间 代谢和排泄Disposition 处置转化 transformation（ 一） 转运方式 药物在体内的过程都要通过各种细胞膜，有单层的，有多层的，细胞结构不同，但转运的基本屏障都是细胞膜。过程相似 。表在吞噬吞饮内在通道 载体受体 酶一、体内过程的基本规律西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;通过各种生物膜膜以脂质双分子层为骨架嵌膜蛋白非载体转运 载体转运1.非载体转运 （ non- carrier transport ） 1) 简单扩散 ： 药物溶于生物膜的脂质而通过生物膜。 （ simple diffusion） 大多数药物以此方式转运两侧浓度差 扩散率与 膜的 面积、厚度 有关通透性 药物的脂 /水分配系数愈大，脂质层的浓度愈高，跨膜愈快但药物仍需具有一定的水溶性 简单扩散受药物解离度影响很大 解离型 极性大、脂溶性小 难于扩散非解离型 极性小、脂溶性大 易于扩散 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;单扩散特点： 顺浓度差； 不耗能； 不需载体； 无饱和现象； 无竞争性抑制现象。 药物的溶解度或解离度是影响影响转运的主要因素。 药物的 解离度 取决于药物的 pKa及 体液的 pH， 可用公式说明对弱酸性药物 pKa=pH - log A / HA ;对弱碱性药物 pKa=pH- log B / BH 当 pH以 数学值 变化时， 药物离子型与非离子型之比以 指数值 变化弱酸性药物 ： 10pH-pKa = 离子型 /非离子型弱碱性药物： 10pH-pKa = 非离子型 /离子型 生理状态下，弱酸或弱碱药多呈非解离型 易吸收西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;普生 pKa 5.0 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;酸性药物 pKa=pH - log A / HA10pH-pKa = 离子型 /非离子型胃液pH 2.0 BA = 1.0+A_ = 0.001总和HA+A_ =1.001血浆 pH 7.4 BA = 1+ A_ = 251总和 HA+A_ = 252弱酸性药物在胃的扩散阿司匹林 pKa 3.5 Gastric juiec PlasmapH 2.0 pH 7.4BA = 1.0 BA = 1.0+ +A- = 0.001 A- = 251Total TotalHA + A- = 1.001 HA + A- = 252西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;液pH 1.4 BA = 1.0+A_ = 0.008总和HA+A_ =1.008血浆 pH 7.4 BA = 1+ A_ = 7943总和 HA+A_ = 7944弱酸性药物在胃的扩散弱酸性药物 pKa=pH - log A / HA10pH-pKa = 离子型 /非离子型吗啡 pKa 8.0弱碱性药物 pKa=pH- log B / BH10pKa-pH = 离子型 /非离子型西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;肠表面 pH 5.3 B = 1 +BH+ = 501总和BH + B_ = 502 血浆pH 7.4B = 1+BH+ = 4总和BH + B_ = 5弱碱性药物在肠的扩散当膜两侧的 pH不等时 简单扩散的规律当扩散达动态平衡后西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;体方面药物方面2) 滤过 filtration ： 小于膜孔的药物借流体静压和渗透压差通过水性通道由膜一侧到另一侧的过程。多数细胞的水性通道小，只允许水溶性的、分子量小的药物通过： 甲醇，尿素；多数毛细血管上皮细胞间孔隙大，多数药物可通过；但脑内大部分毛细血管上皮细胞壁无间隙，药物不能滤过。多数无机离子由跨膜电位差（ Cl-）或主动转运（ Na+， K+）通过细胞膜西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;易化扩散 （ facilitated diffusion） 许多细胞膜上有跨膜蛋白 trans-membrane protein, 控制内源性生理物质进出细胞。 糖，氨基酸，胆碱，铁，等。 跨膜蛋白在细胞膜一侧与药物结合，发生构型变化，穿过细胞膜，在另一侧，将药物释放。 特点：选择性， 竞争性2 载体转运 carrier transport 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;动转运 （ active transport）指药物不依赖浓度差的跨膜转运，可以逆浓度差转运，又称为逆流转运或上山转运（ up hill）。特点： 需要特异性载体 逆差转运，消耗能量 有饱和现象 有竞争性抑制现象 不常见 胞吐 （ exocytosis） - 大分子物质通过胞裂从细胞内转运到细胞外膜动转运（ cytosis） -通过膜的运动而转运大分子物质胞饮 （ pinocytosis） -通过膜的内陷形成小 泡使大分子物质进入细胞 .西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;物的跨膜转运方式西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;= D P DP游离型 产生药效。结合型不跨膜 储存形式。二型处于动态平衡。结合率高的药，消除慢，维持长结合以白蛋白为主，各药结合率不同有饱和性，饱和后，增加用量 , 游离药物浓度增加，药效毒性增强。结合率高的药物同用，竞争性置换。华法令 + 保泰松； 磺胺与胆红素（二 ）存在形式药物在体内以游离型（ free）和结合型（ bound）存在结合物质 ： 血浆清蛋白，球、糖蛋白，组织蛋白，脂肪，钙二 药物的吸收 absorption-药物从用药部位进入体循环的过程1 消化道 po：最常用：方便 安全 不快 液体能吸收， 固体不吸收（崩 溶）；胃： 弱酸药可在胃吸收，但吸收少；小肠： 是主要吸收部位：有绒毛，面积大，血流多， pH宽； 饮水量、空腹状态、 pH、胃内容、酸和酶、肠道菌群可影响吸收西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;响吸收的因素：1 药物的理化性质2 吸收环境：排空快慢，食物多少3 首关效应首关消除高时，生物利用度低，加大剂量，则代谢产物增多，可能会出现代谢产物毒性首关消除 first pass elimination 有些药物首先在胃肠粘膜和肝脏被部分灭活代谢（主要是肝），导致进入体循环药量减少。 口腔：药物经口腔粘膜吸收，唾液 1-2L/日，吸收快，无首过消除。 (硝酸甘油，异丙 )直肠：面积不大，血流丰富，吸收快；可经中、下痔静脉入下腔静脉 但中、上痔静脉有交通支 直肠给药约 2/3 可绕过肝脏西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; 029-826551402 注射给药： im， iv, sc； ia， 毛细血管壁吸收 : 简单扩散，滤过。 吸收较快，速度与局部血流及剂型有关。 热敷 按靡 加快； Ad 减慢西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; 029-826551403 呼吸道给药 ：肺泡上皮吸收(脂溶性 挥发性如乙醚，异丙 )4 皮肤给药 ：脂溶性药可缓慢通透，（杀虫药），氮酮（硝酸甘油）。5 粘膜给药： 鼻腔粘膜面积大，血管丰富，吸收快西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; 分布 distribution 入血的药物转运到组织器官的过程 。体内分布不均匀，有选择性和再分布特点 。药物在体内分布不均匀：如碘集中在甲状腺链霉素多在细胞外液氯喹集聚在红细胞平衡后，血液与组织器官的血药浓度相对稳定，血药浓度可间接反映靶器官药物浓度水平药物先流向血流多的组织器官：如脑；再向血流少的组织器官转移：再分布；如巴比妥类药静脉麻醉D= = D P DP影响分布的因素 ：1 与血浆蛋白结合 ：多数药物可与血浆蛋白可逆结合 ; 血浆蛋白结合率结合以白蛋白为主，也有糖蛋白、脂蛋白 游离型 可跨膜 产生药效。结合型 不跨膜 储存形式。二型处于动态平衡。结合率高的药，消除慢，维持长结合的特点 ： 非特异性结合； 可逆性结合， 饱和性，饱和后，增加用量 , 游离药物浓度增加，药效毒性增强。 结合率高的药物同用，竞争性置换华法令 + 保泰松；磺胺与胆红素 病理状态对血浆蛋白结合有明显影响2. 体内屏障： 药物在血液和器官间转运时受到阻碍的现象血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障 血脑屏障：血管内皮细胞由紧密连结相连内皮细胞代谢酶代谢屏障the blood-brain barrier 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;碍许多大分子、水溶性或解离性药物通过脂溶性药物可通过 胎盘屏障 placental barrier胎盘绒毛与子宫 血窦间的屏障西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;盘对药物的通透性与一般毛细血管差别不大，多数药物可进入。胎、母血液浓度相似。孕妇禁用对胎儿有毒的药物。血眼屏障 blood-eye-barrie是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称 3 器官血流量 吸收后先分布到血流量大的组织：肝肾脑，药后迅速达较高浓度 ,后向血流量小的组织转移（再分布 redistribution）。脂肪组织面积大，是脂溶药的储库 (硫喷妥重分布 )。 4 组织的亲和力 某些药对组织有特殊亲和力：碘 -甲状腺；钙 -骨；氯喹 -红细胞 5 体液的 pH 细胞内液 7.0，外液 7.4.弱酸药 在较碱侧 (细胞外 )解离多，易从 胞内 向 胞外 转移。碱化血尿，可促进弱酸性药（苯巴比妥）从脑向血转移，并使肾小管重吸收减少，从尿排泄增加 。西安交大医学院药理学系 曹永孝 ; . 代谢 (metabolism)-体内药物在酶的作用下发生结构变化药物进入体内后，机体动员各种机构使改变药物结构，即药物转化(biotransformation) ，以便消除。代谢是药物消除的重要途径。 1 药物代谢的意义：灭活 inactivation 由活性转化为无活性 活化 activation 由无活性转化为有活性 （环磷酰铵，磺胺） 前药 使活性药物变为有活性的代谢物 多数脂溶性药转化为极性大或