药物化学概论ppt课件

A Free sample background from Slide 1药物化学概论药物化学概论 A Free sample background from Slide 2药物化学药物化学 n 药物化学的科学包括基于在分子水平上对药药物化学的科学包括基于在分子水平上对药物在体内的作用机制的了解，设计和合成新物在体内的作用机制的了解，设计和合成新型药物。在任何一种药物的设计过程中都必型药物。在任何一种药物的设计过程中都必须考虑以下两点。第一，药物与体内的靶分须考虑以下两点。第一，药物与体内的靶分子结合，因此要达到预期的药理作用最重要子结合，因此要达到预期的药理作用最重要的是选择正确的靶点。而所设计的药物应最的是选择正确的靶点。而所设计的药物应最大可能与靶点有效地、选择性地结合，这在大可能与靶点有效地、选择性地结合，这在药物化学领域中被称为药效学。第二，药物药物化学领域中被称为药效学。第二，药物要到达靶点必须在体内转运。因此，能顺利要到达靶点必须在体内转运。因此，能顺利达到靶点药物设计是十分重要的，这是在药达到靶点药物设计是十分重要的，这是在药物化学领域中被称为药物代谢动力学。物化学领域中被称为药物代谢动力学。A Free sample background from Slide 3n 药物化学是在近药物化学是在近 20年中发展起来的。在此年中发展起来的。在此之前，研究的进展往往是通过反复试验、之前，研究的进展往往是通过反复试验、直觉或者纯粹的幸运所取得。根据已知活直觉或者纯粹的幸运所取得。根据已知活性化合物（称为先导化合物）的结构合成性化合物（称为先导化合物）的结构合成了大量的类似物，但对药物作用的具体机了大量的类似物，但对药物作用的具体机制或者与药物结合的靶点结构却知之甚少制或者与药物结合的靶点结构却知之甚少。如今生物学上的进步已经导致了人们对。如今生物学上的进步已经导致了人们对药物靶点和药物的作用机制有深刻地了解药物靶点和药物的作用机制有深刻地了解。因此，药物设计是靶点导向的设计也是。因此，药物设计是靶点导向的设计也是先导化合物导向的设计。先导化合物导向的设计。药物化学药物化学A Free sample background from Slide 4药物药物 n 药物通常是低分子量的（药物通常是低分子量的（ 100-500）可与大）可与大分子靶点结合会产生一种生物学反应的化学制分子靶点结合会产生一种生物学反应的化学制品，药物这种生物学反应对治疗来说是有益的品，药物这种生物学反应对治疗来说是有益的，从毒性的角度来说是有害的。在临床上应用，从毒性的角度来说是有害的。在临床上应用的大多数药物，如果服用剂量高于规定剂量均的大多数药物，如果服用剂量高于规定剂量均会产生潜在的毒性。会产生潜在的毒性。 A Free sample background from Slide 5药物的分类药物的分类 n 药物的分类：药物的分类：1.根据药理学作用进行分类根据药理学作用进行分类n 具有止痛作用的镇痛药物，这种药物分类方式对医具有止痛作用的镇痛药物，这种药物分类方式对医生很有用的，他们希望知道可使用的的药物库来处生很有用的，他们希望知道可使用的的药物库来处理实际问题，但是，因为对于具有止痛作用的药物理实际问题，但是，因为对于具有止痛作用的药物来说存在许多不同的靶点和作用机制。所以药物化来说存在许多不同的靶点和作用机制。所以药物化学家不满意这种分类方式，因此，确定所有止痛药学家不满意这种分类方式，因此，确定所有止痛药物的共同性质是不可能的，例如，阿司匹林物的共同性质是不可能的，例如，阿司匹林(aspirin)和吗啡和吗啡 (morphine)作用与不同的靶点，有作用与不同的靶点，有着不同构效关系。以此种方式分类的其它药物有抗着不同构效关系。以此种方式分类的其它药物有抗抑郁药物、心血管药物、抗哮喘药物和抗溃疡药物抑郁药物、心血管药物、抗哮喘药物和抗溃疡药物。A Free sample background from Slide 6n 2.根据药物作用的特殊生化过程分类。例如根据药物作用的特殊生化过程分类。例如，通过抑制体内的致炎物质组胺作用的，通过抑制体内的致炎物质组胺作用的抗组胺药物。尽管这种分类方式比前一种抗组胺药物。尽管这种分类方式比前一种更专业，但仍然不可能确定所有抗组胺药更专业，但仍然不可能确定所有抗组胺药物的共同性质。这是因为抑制组胺作用的物的共同性质。这是因为抑制组胺作用的方式各不相同。以此种分类的其它药物还方式各不相同。以此种分类的其它药物还有胆碱能或肾上腺素能受体药物。有胆碱能或肾上腺素能受体药物。药物的分类药物的分类A Free sample background from Slide 7药物的分类药物的分类n 3. 根据的药物化学结构分类。此种分类方法根据的药物化学结构分类。此种分类方法可给出了药物的共同结构特点并且此法分类的可给出了药物的共同结构特点并且此法分类的药物通常具有相似的药理学活性。例如，青霉药物通常具有相似的药理学活性。例如，青霉素类抗生素均含有一个素类抗生素均含有一个 内酰胺环、具有相同内酰胺环、具有相同杀菌机制。因此，此种分类方法有时在药物化杀菌机制。因此，此种分类方法有时在药物化学中是非常有用的。然而，事情并非如简单。学中是非常有用的。然而，事情并非如简单。磺胺药物的结构相似并且多数都有抗菌作用。磺胺药物的结构相似并且多数都有抗菌作用。但一些磺胺药物可用来治疗糖尿病。相似地甾但一些磺胺药物可用来治疗糖尿病。相似地甾体激素都具有一个四元环结构，但是不同甾体体激素都具有一个四元环结构，但是不同甾体的药效学是截然不同的。的药效学是截然不同的。A Free sample background from Slide 8药物的分类药物的分类4.根据药物的分子靶点分类药物化学家是认为根据药物的分子靶点分类药物化学家是认为最有效的分类方法，这是因为它可以对所研究最有效的分类方法，这是因为它可以对所研究的药物进行合理的结构比较。例如，抗胆碱酯的药物进行合理的结构比较。例如，抗胆碱酯酶药是一类能够抑制乙酰胆碱酯酶的化合物。酶药是一类能够抑制乙酰胆碱酯酶的化合物。它们具有相同的作用机制，所以，对比较不同它们具有相同的作用机制，所以，对比较不同的结构和确定共同的性质是有意的。的结构和确定共同的性质是有意的。 A Free sample background from Slide 9药物研究药物研究n 一般来说，一种新药的发现和上市包括三个阶一般来说，一种新药的发现和上市包括三个阶段。段。n 阶段阶段 1是药物发现，包括发现一个对特定靶点是药物发现，包括发现一个对特定靶点有活性的化合物。有活性的化合物。n 阶段阶段 2是药物的设计，其设计的目的为更有效是药物的设计，其设计的目的为更有效作用于和对靶点有更好选择性并能够到达靶点作用于和对靶点有更好选择性并能够到达靶点，改善已经证实活性化合物的性质。，改善已经证实活性化合物的性质。n 阶段阶段 3为将药物投入市场，进行所有药物试验为将药物投入市场，进行所有药物试验程序和开发工作。程序和开发工作。A Free sample background from Slide 10阶段阶段 1 药物发现药物发现 n 大多数药物化学项目是从确定一种合适的大多数药物化学项目是从确定一种合适的药物靶点开始的，如果药物与靶点结合，药物靶点开始的，如果药物与靶点结合，研究者会探讨药物有何种作用，这需要用研究者会探讨药物有何种作用，这需要用药理学的知识来解释。药物的靶点常常是药理学的知识来解释。药物的靶点常常是诸如碳水化合物、脂肪、蛋白质和核酸的诸如碳水化合物、脂肪、蛋白质和核酸的一些生物大分子，最普通的靶点是蛋白质一些生物大分子，最普通的靶点是蛋白质，其次是核酸。一旦选中靶点，必须开发，其次是核酸。一旦选中靶点，必须开发出可确证所设计药物的潜在活性的试验方出可确证所设计药物的潜在活性的试验方法。然后发现一个可与靶点结合的结构。法。然后发现一个可与靶点结合的结构。这一结构被作为先导化合物，为药物设计这一结构被作为先导化合物，为药物设计的出发点。的出发点。A Free sample background from Slide 11阶段阶段 2 药物设计药物设计 n 先导化合物一经确定，药物化学家将设计合成先导化合物一经确定，药物化学家将设计合成路线合成不同的类似物。对已经合成出来的系路线合成不同的类似物。对已经合成出来的系列化合物的生物性进行比较，确定比其它的结列化合物的生物性进行比较，确定比其它的结构具有更高活性的结构特征。这些结构特征在构具有更高活性的结构特征。这些结构特征在进一步的类似物设计中被保留，以便与作用靶进一步的类似物设计中被保留，以便与作用靶点更有效地和更具选择性地结合。同样，有必点更有效地和更具选择性地结合。同样，有必要设计一些具有更改达到作用靶点的药物代谢要设计一些具有更改达到作用靶点的药物代谢动力学性质的类似物。动力学性质的类似物。A Free sample background from Slide 12阶段阶段 3 药物测试和进展药物测试和进展 n 一旦发现一个有效的药物后，要尽快申请专利一旦发现一个有效的药物后，要尽快申请专利。而后，这种有潜在活性的药物必须通过完整。而后，这种有潜在活性的药物必须通过完整副作用和毒性试验。同时开展的药物代谢研究副作用和毒性试验。同时开展的药物代谢研究确定何种代谢物生成。然后测定这些代谢物的确定何种代谢物生成。然后测定这些代谢物的活性和副作用。如果药物通过了这些测试，则活性和副作用。如果药物通过了这些测试，则进入临床试验。最后，药物才可以上市。在进进入临床试验。最后，药物才可以上市。在进行临床前和临床试验的同时，此种化合物的大行临床前和临床试验的同时，此种化合物的大规模合成也在进行。对一种新药进行的各种试规模合成也在进行。对一种新药进行的各种试验和研发工作必须适当控制和以文件证明，以验和研发工作必须适当控制和以文件证明，以便使它们符合不同管理部门的要求。否则，药便使它们符合不同管理部门的要求。否则，药物不可能进入临床试验和上市。物不可能进入临床试验和上市。A Free sample background from Slide 13酶酶 n 作为体内催化剂的酶具有蛋白质结构，催化剂作为体内催化剂的酶具有蛋白质结构，催化剂通过降低反应的活化能有助于化学反应的进行通过降低反应的活化能有助于化学反应的进行。可加速了反应到达平衡的速率，但不影响其。可加速了反应到达平衡的速率，但不影响其平衡。因此，酶可以根据现存的化合物相关比平衡。因此，酶可以根据现存的化合物相关比例催化反应向一方向进行。酶催化反应所用的例催化反应向一方向进行。酶催化反应所用的化学物质被称为底物（化学物质被称为底物（ S）。底物与酶结合形）。底物与酶结合形成酶成酶 -底物复合物（底物复合物（ ES），然后，此复合物经），然后，此复合物经反应形成酶键合产物（反应形成酶键合产物（ EP）。接着，这个产）。接着，这个产物物 (P)被释放，酶游离出来与其它底物分子键被释放，酶游离出来与其它底物分子键合。合。A Free sample background from Slide 14酶催化反应既然酶是蛋白质，那么它们是由氨基酸单元通过肽键连接而成。在人体生物化学过程中存在20种基本的氨基酸 A Free sample background from Slide 15活性位点活性位点 n 酶的活性位点通常是蛋白质表面一个能够让底物酶的活性位点通常是蛋白质表面一个能够让底物结合和嵌入的凹陷或裂隙底物通常通过不同的相结合和嵌入的凹陷或裂隙底物通常通过不同的相互反应结合位点上与现存的氨基酸结合，如：氢互反应结合位点上与现存的氨基酸结合，如：氢键、离子键、范德华力相互作用或偶极键、离子键、范德华力相互作用或偶极 -偶极相互偶极相互作用。例如，底物可能通过氢键结合在丝氨酸残作用。例如，底物可能通过氢键结合在丝氨酸残基上，也可通过离子键结合在天冬氨酸残基上，基上，也可通过离子键结合在天冬氨酸残基上，或通过范德华力结合在苯丙氨酸残基上。这些结或通过范德华力结合在苯丙氨酸残基上。这些结合作用必须足够大才能使底物在酶催化反应中与合作用必须足够大才能使底物在酶催化反应中与受体充分结合，但一旦有产物生成，这些结合作受体充分结合，但一旦有产物生成，这些结合作用减弱以保证产物能解离出来。由于过量的键合用减弱以保证产物能解离出来。由于过量的键合反应存在，可造成酶抑制剂粘附在结合位点并锁反应存在，可造成酶抑制剂粘附在结合位点并锁住此位点，这对与酶抑制剂的设计是非常重要的住此位点，这对与酶抑制剂的设计是非常重要的 A Free sample background from Slide 16A Free sample background from Slide 17n 活性位点也包括反应机理中起辅助作用的氨基酸。活性位点也包括反应机理中起辅助作用的氨基酸。在酶催化反应机理中常见丝氨酸或半胱氨酸等亲核在酶催化反应机理中常见丝氨酸或半胱氨酸等亲核性氨基酸，作为反应机理的一部分它们会暂时与底性氨基酸，作为反应机理的一部分它们会暂时与底物形成一个共价键物形成一个共价键 A Free sample background from Slide 18组氨酸经常作为酸 /碱催化剂。这是因为组氨酸残基的吲哚环非常容易地达到离子形式和非离子形式的平衡，使组氨基酸既可以作为质子的接收体也可以作为质子的给予体 A Free sample background from Slide 19催化机理催化机理 n 酶可催化反应进行有若干个因素。除已经了解酶可催化反应进行有若干个因素。除已经了解作为亲核试剂或酸作为亲核试剂或酸 /碱催化剂的碱催化剂的 氨基酸在活性氨基酸在活性位点协助酶的催化机理外。另外一个因素酶催位点协助酶的催化机理外。另外一个因素酶催化自身键合过程。当活性位点对底物来说不是化自身键合过程。当活性位点对底物来说不是理想的形状，进行结合时活性位点会改变其形理想的形状，进行结合时活性位点会改变其形状以便适合底物的要求，使底物与活性位点的状以便适合底物的要求，使底物与活性位点的结合力最强。这称作是诱导适合结合力最强。这称作是诱导适合 A Free sample background from Slide 20诱导适合 A Free sample background from Slide 21n 然而，在这些结合过程中然而，在这些结合过程中 , 同样意味着底物也被迫同样意味着底物也被迫采取一种特殊的构象（并非最适构象）以便与酶采取一种特殊的构象（并非最适构象）以便与酶有效地结合。使底物处于一种特殊的构象通常是有效地结合。使底物处于一种特殊的构象通常是使分子位于理想的位置上以便与上述的亲核性或使分子位于理想的位置上以便与上述的亲核性或酸酸 /碱催化剂的进一步反应。底物与酶键合的另外碱催化剂的进一步反应。底物与酶键合的另外一个特点是为按反应机理进行得容易，底物中重一个特点是为按反应机理进行得容易，底物中重要的键可以被扭曲和削弱，。酶催化反应的一个要的键可以被扭曲和削弱，。酶催化反应的一个例子是通过乙酰胆碱酯酶的水解神经递质乙酰胆例子是通过乙酰胆碱酯酶的水解神经递质乙酰胆碱碱A Free sample background from Slide 22在这个反应中乙酰胆碱键合在活性位点上，其所处的在这个反应中乙酰胆碱键合在活性位点上，其所处的位置便于丝氨酸残基的亲核进攻。组氨酸残基也同样位置便于丝氨酸残基的亲核进攻。组氨酸残基也同样处于理想的位置作为酸处于理想的位置作为酸 /碱催化剂。乙酰胆碱的酯基团碱催化剂。乙酰胆碱的酯基团和活性位点的色氨酸残基之间的氢键也削弱了酯连，和活性位点的色氨酸残基之间的氢键也削弱了酯连，使其离去更容易。反应机理解释了丝氨酸和组氨酸所使其离去更容易。反应机理解释了丝氨酸和组氨酸所起的作用。起的作用。 A Free sample background from Slide 23A Free sample background from Slide 24酶抑制剂酶抑制剂 n 酶抑制剂是一类能够抑制酶的催化活性的药物。抑酶抑制剂是一类能够抑制酶的催化活性的药物。抑制剂可以分为竞争性或非竞争性。竞争性的抑制剂制剂可以分为竞争性或非竞争性。竞争性的抑制剂与天然底物竞争活性位点。抑制剂的浓度越大，天与天然底物竞争活性位点。抑制剂的浓度越大，天然底物占据活性位点的几率越小。相反，天然底物然底物占据活性位点的几率越小。相反，天然底物的浓度越大，抑制剂的影响越小。的浓度越大，抑制剂的影响越小。 A Free sample background from Slide 25n 非竞争性抑制剂不与天然底物竞争活性位点。这种非竞争性抑制剂不与天然底物竞争活性位点。这种抑制剂通常结合在酶的不同区域，产生了诱导适合抑制剂通常结合在酶的不同区域，产生了诱导适合以改变了酶的构形使活性位点不再识别底物。增加以改变了酶的构形使活性位点不再识别底物。增加底物的数量对抑制作用的强弱无影响。底物的数量对抑制作用的强弱无影响。A Free sample background from Slide 26n 非竞争性抑制剂结合的活性位点被称作变构位点，非竞争性抑制剂结合的活性位点被称作变构位点，经常在生物合成途径的起始阶段出现。这种变构位经常在生物合成途径的起始阶段出现。这种变构位点与此途径的最终产物结合，并为此途径提供一个点与此途径的最终产物结合，并为此途径提供一个反馈控制。当最终产物的量很少时，变构位点未被反馈控制。当最终产物的量很少时，变构位点未被占据，酶处于活化状态。当产物很多时，变构位点占据，酶处于活化状态。当产物很多时，变构位点被占据，因此切断了酶和生物合成途径。因此，最被占据，因此切断了酶和生物合成途径。因此，最终的生物合成产物可以被当作一种先导化合物，来终的生物合成产物可以被当作一种先导化合物，来设计与变构位点结合的抑制剂。设计与变构位点结合的抑制剂。 A Free sample background from Slide 27n 竞争性抑制剂和非竞争性抑制剂都可以是可逆性的或竞争性抑制剂和非竞争性抑制剂都可以是可逆性的或是不可逆性的。可逆性抑制剂通过分子内的非共价键是不可逆性的。可逆性抑制剂通过分子内的非共价键与酶相互作用（例如：氢键、离子键和范德华力）。与酶相互作用（例如：氢键、离子键和范德华力）。在酶在酶 -抑制剂复合物和游离的酶以及非键合的抑制剂抑制剂复合物和游离的酶以及非键合的抑制剂之间存在着一个平衡。平衡的位置将由分子间相互作之间存在着一个平衡。平衡的位置将由分子间相互作用的强弱决定。如果分子间的相互作用非常强，平衡用的强弱决定。如果分子间的相互作用非常强，平衡将会远离酶将会远离酶 -抑制剂复合物，此时的抑制作用实际上抑制剂复合物，此时的抑制作用实际上是不可逆的。不可逆抑制剂一般包括活性的亲电基团是不可逆的。不可逆抑制剂一般包括活性的亲电基团，这些基团容易进攻酶中的亲核性氨基酸，导致共价，这些基团容易进攻酶中的亲核性氨基酸，导致共价键的形成。这种键很强并且不容易被破坏，酶可以被键的形成。这种键很强并且不容易被破坏，酶可以被永久的阻断。体内解决此问题的唯一途径是降解酶抑永久的阻断。体内解决此问题的唯一途径是降解酶抑制剂复合物和合成新的酶。制剂复合物和合成新的酶。 A Free sample background from Slide 28酶选择性酶选择性 n 为避免副作用酶抑制剂应该对靶酶有最足够选为避免副作用酶抑制剂应该对靶酶有最足够选择性。有若干个例子说明酶以不同形式存在，择性。有若干个例子说明酶以不同形式存在，这种酶被称为同工酶。催化反应是相同的，但这种酶被称为同工酶。催化反应是相同的，但同工酶之间的氨基酸组成有轻微的差别。如果同工酶之间的氨基酸组成有轻微的差别。如果这种变化是在结合位点上，则有可能设