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文档简介

新药研究与开发药物是怎么被发现和开发出来的呢 ?药物发现的三阶段1、偶然发现亚历山大 弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素 与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。 霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。鉴定表明,该霉菌为青霉菌,因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。 2、药物筛选3、药物设计2 疾病的选择 靶点的选择 验证活性 发现先导化合物先导化合物: 是指通过各种途径和方法得到的 对所选择靶点 具有某种生物活性或药理活性的化合物 。 先导化合物的优化 体内毒性和有效性研究 药效学 pharmacodynamics和药物代谢动力学pharmacokinetics 研究Pharmacodynamics :反应药物对机体的作用 pharmacokinetics :反应机体对药物的处理 申请专利 继续进行代谢研究 毒性研究 生产工艺研究 临床试验 上市选择疾病 制药公司以盈利为目的往往对市场前景不看好的药物不感兴趣 小规模人群的疾病 经济不发达地区常见疾病 大多数药物研发项目集中在经济发达国家地区常见疾病 (e.g. 癌症 , 心血管疾病 , 抑郁,糖尿病 ,流感 , 偏头痛 , 肥胖 ).确证靶点 药物靶点 Drug Target :药物与之相作用的特定大分子或生物系统 受体 -激动剂拮抗剂部分激动剂反相拮抗剂酶 抑制剂离子通道 开放剂阻滞剂蛋白 -蛋白 -抑制剂体内生物效应CholesterolPfizer $12.0 billionLipitor HMG CoA inhibitor Plavix Anti-plateletThrombosis BMS/Sanofi-Aventis $5.0billionNorvasc Calcium channel blockerHyper-tensionPfizer $4.8billionNexium Proton pump inhibitor Anti-ulcerAstraZeneca $4.8billionBlockbuster DrugsEnzymeEnzymeReceptorIon-channel2005, 4 of the top 10 Biological Mechanisms2005 Top 50 drugs by Worldwide sales靶点的选择性非常关键 ! e.g. 感染类疾病,药物如果只作用于细菌或病毒的酶而非人体的酶可以避免副作用。对靶点选择性的标准越来越高 对生命系统更多的了解 如 : 受体亚型的研究,药物作用于特定的亚型可以避免可能的副作用 16癫痫: / ,选择性 心脏 内耳 神经系统活性筛选 模型 : 体外 In vitro:模拟体内环境 ,如培养细胞,测定相关酶活性 体内 In vivo: 用活体动物模拟相应疾病进行试验 来自活体 Ex vivo: 从活体动物取出相应组织进行试验 -速度快,需要化合物少 ,一天可筛选几万个化合物 (高通量筛选 )-实验结果不能直接代表活体试验 In vitro tests In vivo tests-价格贵 -对试验动物造成伤害-试验结果受生物体内其他系统的干扰 Ex vivo-活体组织更能反映疾病部位组织真实环境-所需动物量少-对上两种模型起补充作用。发现先导化合物 天然来源:植物,微生物,海洋生物,动物等 制药公司化合物库中往往拥有几万种化合物 对新靶点进行快速筛选 化合物库 利用已经开发的先导化合物进行开发 根据已知的先导化合物设计类似结构的化合物 这种方法有时能在很大程度上增加化合物的生物学活性和药代动力学特性利用已知药物副作用开发新药氨苯磺胺 甲苯磺丁脲 ,甲糖宁氯噻嗪利尿药根据天然配体设计类似物5-羟色胺 神经递质药 /血清素类药舒马普坦 神经系统药物 /抗偏头痛药偏头痛琥珀酸舒马普曲坦注射剂 根据靶点的结构设计与之相作用的化合物 计算机辅助药物设计25先导化合物 作用强度或特异性不高、 药代动力性质不适宜、 毒副作用较强 化学或代谢上不稳定等缺陷一般不能直接成为药物。简要地说,先 导 化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物,评价其全面的构效关系 以 对其物理化学及生物化学性质进行优化。先导化合物的优化构效关系 (SARs) Example: R-OH R-OCH3 Example: R-NH2 R-NH-COR 确定药效团 “pharmacophore” pharmacophore : 化合物结构中对活性起直接决定作用的结构特征根据药效团可以进行先导化合物优化和合理设计,合成先导化合物的一系列类似物验证构效关系 Structure-Activity-Relationships (SARs)优化结构可以合成活性更强的化合物,增加化合物与靶点的相互作用,减少毒副作用改善化合物药代动力学性质药代动力学 pharmacokinetic :研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄 (ADME). 方法:及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。 目的: 药物从各种途径给药后的吸收程度和速度 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度以及代谢物化学性质和药理学特性 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径药物被机体视为外源物转化为极性结构排泄 PK/PD代谢过程 Phase 1 非极性键 (eg C-H bonds)转化为极性键 (eg C-OH bonds),代谢产物可能毒性减少或增加。RH + O

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