药理学总论 ppt课件

药效学药效学 药物与受体药物与受体一、受体的概念和特性1、受体（ receptor)： 是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。内源性配体信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白 ,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导触发药理效应Receptor 药物药效学药效学 药物与受体药物与受体2、配体（ ligand)： 体内能与受体特异性结合的物质。也称第一信使。神经递质 内源性配体 激素 自体活性物质 外源性配体 配体与受体结合的部位叫 结合位点或受点（ binding site） 。3、受体的特性：灵敏性（ sensitivity）特异性（ specificity）饱和性（ saturability）可逆性（ reversibility）多样性（ multiple variation）药效学药效学 药物与受体药物与受体药效学药效学 药物与受体药物与受体二、受体类型：二、受体类型： 含含 离子通道的受体（离子通道的受体（ N2） G-蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（ 、 和和 M） 细胞膜受体细胞膜受体 具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体（生长激素受体）（生长激素受体） 甾体类激素受体甾体类激素受体 细胞内受体细胞内受体1. 配体门控离子通道受体 （离子通道型受体， Ligand-Gated Channels） 配体 ： N-Ach、 GABA、 兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸 ）4-5个亚单位（肽链）组成，反复 4次穿过细胞膜受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化2. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需 G-蛋白参与G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白 )： 细胞膜内侧，由 、 、 三种亚单位组成= 肽链， 7个 -螺旋反复穿过细胞膜 = 氨基酸组成不同导致配体特异性 = 细胞内部分有 GP结合区药效学药效学 药物与受体药物与受体兴奋性 G蛋白 （ Gs）G蛋白抑制性 G蛋白 （ Gi）Gs 激活 AC cAMP 使效应增强Gi 抑制 AC cAMP 效应减弱3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （ Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、 RNA合成加速 蛋白合成加速 产生细胞生长分化效应Insulin/nutrient stimulation PI3KAkt/PKBenergy/nutrient deprivation LK1 AMPKHamartinTuberinTSC1TSC2 GAPRheb-GTPmTORS6Kribosomal S64EBP1elF4EP27cdk24. 细胞内受体 （ Intracellular Receptor）配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素Vit.DIntracellular Mechanism: SteroidEffect药效学药效学 药物与受体药物与受体三、受体研究及受体学说 1878年 Langley提出在神经末梢或腺细胞内存在 接受物质 （ receptive substance)。 1908年 Ehrlich首先提出 受体概念 （ receptor),并于 1913年提出了 “锁与钥匙 ”假说 随后产生了以下几种受体学说：药效学药效学 药物与受体药物与受体1、受体占领学说（、受体占领学说（ occupation theory)1926年年 Clark提出提出 “受体占领学说受体占领学说 ”： 药物必须占药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应与药物和受体的结合领受体才能发挥作用，药物效应与药物和受体的结合量成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。量成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。1954年年 Arins 提出药物提出药物 “内在活性内在活性 ”（ intrinsic activity)的概念的概念 ，补充并修正了受体占领学说：，补充并修正了受体占领学说： 药物药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应取决于药物必须占领受体才能发挥作用，药物效应取决于药物受体间的受体间的 亲和力亲和力 和药物的和药物的 内在活性内在活性 。 药效学药效学 药物与受体药物与受体2、速率学说1961年， Paton根据实验结果提出了药物作用的速率学说 (rate theory) 3、 二态学说 (two state theory)药效学药效学 药物与受体药物与受体四、受体与药物的相互作用Clark的占领学说药效学药效学 药物与受体药物与受体受体结合量与效应的关系： Mass action lawk1L + R LR E (1)k2药物 受体 药 物受体 效 应复合物药效学药效学 药物与受体药物与受体 反应平衡时 ：k2 L RKD（ 解离常数） = k1 LR (2)受体总数 RT R LR 代入 （ 2）药效学药效学 药物与受体药物与受体LR L （ 3）RT KD L（ 4）受体反应动力学 langmuir公式受体相对结合量（ LR / RT） 决定效应的相对强弱（ E/Emax）E LR L Emax RT KD+L= =E LR L Emax RT KD+L= =L = 0 效应为 0 L KDLR / RT = 100%,达最大效应LR / RT = 50% KD = L LR=50%RTE 50 Emax KD 引起 50%最大效应时（ 50%受体被占领）游离药物的摩尔浓度。KD反映亲和力大小 ，二者成反比log1/KD = -log KD = pD2 与亲和力成正比pD2 - 亲和力指数亲和力 (Affinity)与受体结合的能力 效价强度LRRTE Emax=0 100% 内在活性 (Intrinsic activity, )激活受体的能力 效能（最大效） L KD+L=药效学药效学 药物与受体药物与受体至此，占领学说理论就完整了。当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。药效学药效学 药物与受体药物与受体药效学药效学 药