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文档简介

糖尿病非胰岛素治疗治疗 2 型糖尿病的科学基础 目 录2型糖尿病的口服降糖药物口服降糖药物的作用口服降糖药物的联合应用22型糖尿病的主要病理生理缺陷肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗葡萄糖摄取胰高血糖素(细胞 )胰岛素(细胞 )胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍肌肉脂肪组织32型糖尿病是进展性疾病西方人群年血糖(mmol/L)相对功能-10 -5 0 5 10 15 20 25 302.85.68.311.1141719胰岛素抵抗胰岛素水平空腹血糖餐后血糖发病糖尿病糖尿病前期代谢综合症 050100150200250-15肠促胰素水平细胞功能42型糖尿病是进展性疾病亚洲人群年年血糖血糖(mmol/L)相对功能相对功能()-10 -5 0 5 10 15 20 25 3045.58.511141719胰岛素水平空腹血糖餐后血糖发病糖尿病糖尿病前期代谢综合症 050100150200250-15肠促胰岛素水平胰岛素抵抗- 细胞功能胰岛素水平较低诊断时 GLP - 1 正常水平受损的 细胞5随着病程进展需要进行药物干预2型糖尿病进程 的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期 糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险细胞功能诊断糖尿病6糖尿病理想的口服药物 减少胰岛素抵抗 改善 细胞功能 良好持久的血糖控制,不增加低血糖,不增加体重 减少微血管和大血管并发症 可灵活用于单药治疗或联合治疗 良好的安全性 减缓或逆转疾病进程7糖尿病治疗药物学上的里程碑 1921 19292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素-糖苷酶抑制剂 格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂:格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、 DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂8口服降糖药体内主要的作用靶点胰岛素抵抗二甲双胍胰岛素分泌磺脲类胰岛素抵抗TZDs胰腺胰腺肝脏肝脏 肝脏肝脏肌肉,脂肪肌肉,脂肪DPP-4抑制剂胰岛素分泌 葡萄糖摄取胰高糖素 葡萄糖生成胰腺胰腺肌肉,脂肪肌肉,脂肪 肌肉,肝脏肌肉,肝脏肠促胰岛激素 GLP-1GIP9目 录2型糖尿病的口服降糖药物口服降糖药物的作用口服降糖药物的联合应用102型糖尿病降糖药物的作用机制-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖,减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛 细胞分泌胰岛素增加双胍类 (二甲双胍 )增加肌肉组织摄取葡萄糖,减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛 细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制 DPP-4,可以升高内源性 GLP-1和 GIP的水平11口服降糖药的分类 磺脲类 格列奈类 DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂 双胍类 噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂12磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂13生活方式干预生活方式干预 一线药物治疗二甲双胍 -糖苷酶抑制剂或 胰岛素促分泌剂二线药物治疗胰 岛 素促分泌 剂或 -糖苷 酶 抑制 剂 噻唑烷二酮类药物或 DPP- 抑制剂如血糖控制不达标 (HbA1c7.0%)则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径磺脲类 胰岛素促泌剂1971格列吡嗪1979格列齐特1995亚莫利亚莫利 1969格列苯脲1975格列喹酮1954甲苯磺丁脲磺脲类药物发展史亚莫利 特点亚 莫利 独特的 结 合位点,与 传统 磺 脲类 不同与众不同的双重作用机制GREAT研究HbA1C下降2.5%基线 治疗 16周后 (n=195例新诊断 T2DM患者 ) 一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究 评估亚莫利 作为 T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性 研究纳入了 391例新诊断或既往用药不规则的 T2DM患者,其中 195例为新诊断患者2011年 4月 第六届湘雅国际糖尿病免疫学论坛大会壁报交流亚莫利 单药起始治疗强效降糖,全面降低T2DM 患者血糖三大指标随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入 577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示,格列美脲与格列苯脲组的 HbA1c分别降低 0.85%和 0.83%,但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进行的一项为期 4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型 3级医院的 30768例 2型糖尿病患者严重低血糖:血糖 30kg/m2* #-1.9-2.9 -3-5-4-3-2-14个月 12个月 18个月 一项开放式、非对照的监测性研究 纳入 1700例 T2DM患者,其中 284例患者被选择进行随访,接受亚莫利 0.5-4mg/d治疗1.5年Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 2003;61:13-9.亚莫利 对体重影响小起始剂量1-2周1-2周1-2周*1-2周 * 可根据血糖监测结果调整剂量* 最大日治疗剂量为 6mg优化剂量为 4mg/天亚莫利 的优化治疗方案n=2702Pan c,et al.Curr Med Res Opin.2009 Jan;25(1):39-45二甲双胍 +磺脲类是我国最常用的 OAD联合方案 一项多中心、随机双盲、双模拟的研究,比较了亚莫利 与二甲双胍联合治疗与单用二甲双胍治疗的疗效和安全性 研究纳入 372例二甲双胍单药治疗控制血糖不佳 (FPG 7.8-13.9mmol/L)的 2型糖尿病患者随机接受二甲双胍安慰剂 (75例 )、亚莫利 安慰剂 (150例 )或亚莫利 二甲双胍 (147例 )治疗,共 20周A1C自基线的变(%) 血糖自基线的变化(mmol/L)3.02.01.00-1.0-2.0-3.00.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8 1.8*0.8 2.6*1.1 0.74*0.07A1C FPG PPG亚莫利 1-6mg qd + 二甲双胍 850mg tid二甲双胍 850mg tid +安慰剂*两组相比: P 0.001Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34联合二甲双胍,亚莫利 降糖效果更显著磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂24双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏25 可有效和持续的治疗 可降低心血管事件 (CV) 发生风险 (UKPDS) 可适度减轻体重和改善血脂 多年的经验 花费较低 联合治疗也有效有多种组合片剂 可能降低癌症发生风险Kahn et al., NEJM 2006; 355:2427-2443UKPDS Study Group, The Lancet 1998; 352:854-865Currie et al. Diabetologia. 2009;52:17661777ADA/EASD指南和中国 2型糖尿病指南( 2010版)均推荐二甲双胍作为 2型糖尿病的一线选择之一。原因降糖外的额外获益二甲双胍 指南推荐的一线选择之一-19- 31- 41- 78- 62-80-60-40-200500 mg 1000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mgFPG 的变化(mg/dL)二甲双胍剂量Garber et al., Am J Med, 1997FPG 的变化(mmol/L)-4.4-2.2-2.2-1.10二甲双胍的剂量效应磺脲类双胍类格列奈类-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂28p 作用机制 关闭 细胞膜 ATP敏感钾离子通道,促进胰岛

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