以天然药物中活性成分为先导化合物研究开发新药打破了以前抗疟药

第四节 天然药物化学一 . 天然药物化学的性质和主要研究内容天然药物 植物药，动物药，矿物药，民间用药，通过各种途径发现的新药植物药 人参，甘草，黄连，灵芝动物药 地龙（清热定惊，平喘，利尿）龟甲（益肾强骨，补药）矿物药 石膏（清心镇静 CaSO4)珍珠（安神定惊，解毒生肌）民间用药 核桃皮，猪苦胆 ，青蒿新发现的药 人参茎叶，紫杉，长舂花中药 中医传统用药或按中医理论使用的药物草药 民间用药或未经药政部门批准的药物中草药 中药和草药植物药品化学植物化学中草药成分化学天然药物化学中药化学天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。研究内容 天然药物中化学成分的结构特点，理化性质，提取分离方法，结构鉴定及生合成途径。（一） 天然药物化学成分 的主要结构类型按化学结构特点分 苯丙素类、醌类、黄酮类、 萜 类、甾体类、 生物碱 类 等 按成分的酸碱性分 酸性、碱性、中性、酸碱两性成分按溶解性分 非极性（亲脂性） ,中等级性和极性（亲水性）成分按活性分 活性成分（有效成分 )和无活性成分 (无效成分 )按生合成途径分 一次代谢产物 (糖 ,蛋白等 )和二次代谢 产物 (生物碱 ,黄酮等 )1.苯丙素类一个苯环与三个直链碳连在一起为单元（ C6-C3）构成的化合物统称为苯丙素类。通常将苯丙素类分为苯丙酸类、香豆素类和木脂素类三类成分。 2.醌类 醌类化合物分为苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌四类。 3.黄酮类 两个具有酚羟基的苯环通过中央三碳原子相互连接的一类化合物（ C6-C3-C6）称为黄酮类化合物。4.萜类 由甲戊二羟酸衍生、且分子式符合（ C5HX） n通式的化合物称为萜类。含 5个碳原子的称为半萜，含 10个碳原子的称为单萜，含 15个碳原子的称为倍单萜，含 20个碳原子的称为二萜，含 25个碳原子的称为二倍半萜，含 30个碳原子的称为三萜等。5.甾体类 甾体类化合物的共性是都含有环戊烷并多氢菲的母核。许多强心类药物和具有治疗心脑血管系统疾病的药物属于甾体类。6.生物碱类 生物碱的共性是都含有氮原子，且多数具有碱性。（二） 天然药物化学成分 的物理化学性质（三） 天然药物化学成分 的提取分离方法 （四） 天然药物化学成分 的结构测定（五） 天然药物化学成分 的生物合成途经acetyl CoAO OS CoAHOOCSCoAHO O乙酰辅酶 A乙酰乙酰辅酶 AHOOCOHHO2NADPH2NADPHOOCOHOP P2ATP2ADPP POP POADP ATPCO2甲戊二羟酸 (MVA)甲戊二羟酸 -5-焦磷酸(mevaloyl-5-pyrophosphate)焦磷酸烯丙酯(IPP)焦磷酸二甲烯丙酯(DMAPP)单萜(monoterpenoids)焦磷酸香叶酯(GerPP)倍半萜类(sesquiterpenoids) 焦磷酸金合欢酯(FarPP)二萜类(diterpenoids)焦磷酸香叶基香叶酯(GergerPP)反式角鲨烯三萜类(triterpenoids)甾类(steroids)cartenoidsPPPOO PO P P六氢番茄碱(phytofluene)P P = P2O5H2 (pyrophosphate)PP1NADPHacetyl CoA甲戊二羟酸单酰辅酶 A(HMG CoA)图 1-6 甲戊二羟酸途径二 .天然药物化学 学科 的 主要 任务（一）研究开发 创新药物制药产业是由传统产业和现代产业相结合 ,一、二、三产为一体的产业 ,也是一个高技术,高投入 ,高风险 ,高回报 ,知识密集 ,专业化程度高的产业群体 .同时也是世界贸易增长最快的 5类产业之一和世界经济强国竞争的焦点之一 .世界经济强国美 ,日 ,英 ,德 ,欧共体的支柱产业和朝阳产业 .研究开发新药不仅具有巨大的经济效益，而且具有良好的社会效益。片剂胶囊原料药物 口服液注射剂软膏1949 1981年我国共研制新药 104种天然药物中活性成分和结构修饰物 61种占 58.6创制新药 64种 天然药物中活性成分 18种另外还有一些结构修饰物如蒿甲醚， 甲基地高辛，溴化异丙东莨菪碱等。各国政府对从天然药物中开发新药都非常重视1.创新药物研究开发的途径（ 1）直接从天然药物中发现新药（ 2）以天然药物中活性成分为先导化合物研究开发新药 打破了以前抗疟药均是含氮化合物的框架，在疟疾化学药治疗史上是继氯喹之后的又一重大突破。在1088例疟疾病人中，有效率 100%，且没发现明显的毒副作用。蒿甲醚是我国首创的为数极少的进入国际医药主流市场的新药 长春碱和长春新碱具有神经毒性，限制了它们在临床上的使用。临床研究结果表明，长春地辛对成年非淋巴细胞白血病和儿童急性淋巴细胞白血病有显著的疗效，且神经毒性要比长春碱和长春新碱低。喜树碱是广谱抗肿瘤药物，因有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副作用，大大的限制了它在临床上的使用。拓扑特肯用于晚期难治的卵巢癌。伊诺替康对转移性结肠直肠癌有效，这标志着自 5-氟尿嘧啶发现以来，第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的新型药物问世了。联苯双酯对肝脏病理损害具有明显的保护作用。对其结构进行修饰，发现了对肝损伤具有保护作用的新药 -双环醇。对慢性乙肝病人服药 6个月血清丙氨酸氨基转移酶复常率 53.5%，停药 3个月 70%以上血清丙氨酸氨基转移酶恢复正常的病人血清丙氨酸氨基转移酶保持稳定；对慢性丙肝病人的血清丙氨酸氨基转移酶复常率为 64.1%，其中 70%的病人血清丙氨酸氨基转移酶保持稳定。天然药物常山用于治疗疟疾有两千多年的历史，有效成分之一是常山乙素，因有强烈催吐作用，限制了使用。其结构修饰物常咯啉具有抗疟疾作用，其作用近期疗效与氯喹相仿，毒副作用明显低于氯喹，但仍有疟原虫早期再现的缺点。临床观察中发现，常咯啉有减少心脏异位节律作用，动物实验证明常咯啉阻止乌头