妊娠合并肝内胆汁淤积综合症

妊娠合并肝内胆汁淤积综合症ICP（ intrahepatic cholestasis of pregnancy）西安交大二附院妇产科 段 钊Definition lIntrahepatic cholestasis of pregnancy is a condition characterrized by accumulation of bile acids in the liver,with subsequent accumulation in the plasma,causing pruritus and jaundice.胆汁酸代谢 l 胆汁酸按结构可分为：游离型胆汁酸，包括 胆酸 、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸；结合型胆汁酸 ,主要包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺胆酸等。在肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸 。随胆汁流入肠腔的初级胆汁酸在小肠下段及大肠受肠道细菌作用，一部分被水解、脱去 7 羟基，转变为次级胆汁酸。l 肠道中的各种胆汁酸平均有 95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式： 结合型胆汁酸在回肠部位主动重吸收。 游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.6克。胆汁酸的肠肝循环由肠道重吸收的胆汁酸 (包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸 )均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为 “胆汁酸的肠肝循环。 特点 Characteristic l 主要发生在 孕晚期 （ 80%在孕 30周后出现），少数发生在孕中期，以 皮肤瘙痒 和 胆酸升高 为特征 ,主要危及胎儿，随着妊娠终止而迅速恢复，再次妊娠可复发。lCholestasis is more common in the last trimester of pregnancy when hormones are at their peak, but it usually goes away within a few days after delivery. 特点 Characteristic l 发病率 morbidity 0.8%-12.0%，有明显的地域和种族差异。l 瑞典，智利，上海、四川。病因 etiological factor l 病因尚不清，可能与 雌激素 estrogen 、遗传heredity及环境 environment等因素有关。 雌激素代谢异常及肝脏对雌激素的高敏感性（Estrogen metabolism abnormality and high sensitivity of liver to estrogen） 雌激素的急剧增加为主要的致病因素。Pathological featuresl 主要包括肝脏和胎盘两部分。 l 1肝脏的病理特点：l 光镜下见肝结构完整，肝细胞无明显炎症或变性表现，仅在肝小叶中央区有些胆小管内可见胆栓。胆小管直径正常或有轻度扩张。l 电镜下见肝细胞一般结构完整，光滑内质网轻度扩张。其主要病理表现在肝细胞顶面溶酶体数量轻度增加，围绕毛细胆管的外胞浆区增宽，毛细胆管有不同程度扩张。Pathological featuresl2 胎盘的病理特点：l 绒毛膜板及羊膜上皮处有胆盐沉着；滋养细胞增生和肿胀，内质网扩张，基膜折叠及脂蛋白样小体增加；绒毛间质水肿，绒毛间隙狭窄。胎盘细胞凋亡明显，考虑是引起围生儿不良结局的原因之一。Pathophysiologyl ICP母体中胆盐的聚积可引发动脉血压的下降。子宫螺旋的动脉血管壁胆盐的沉积使血管壁腔径变小、弹性减弱，及胆盐的沉积也使绒毛间隙狭窄、绒毛毛细血管淤血。胎儿胎盘循环受阻，脐动脉血流 S/D3。绒毛间隙的狭窄使母胎物质转运减少使绒毛氧储备减少，造成胎儿供血供氧的不足而发生慢性缺血、缺氧 ,体内无氧糖酵解增加，发展为代谢性酸中毒，随着缺血、缺氧进入失代偿而发生死胎、死产，及新生儿缺血缺氧性脑病。 Pathophysiologyl 高浓度胆汁酸损伤胎儿肝细胞线粒体电子传递功能，破坏线粒体膜并产生氧自由基，使线粒体呼吸链功能异常，致使胎儿利用氧障碍； l 因 ICP患者胎盘绒毛间隙缩小、胆汁酸的细胞毒作用，对神经细胞及细胞线粒体功能的损害，使胎儿呼吸中枢抑制、利用氧的能力缺乏，造成胎儿缺氧。慢性胎儿缺氧导致肛门松弛，胎便排出。胎儿羊水中胆汁酸浓度增高，使类固醇代谢障碍刺激肝肠循环代谢增强，胎儿肠蠕动增加使羊水污染加重。因缺氧和酸中毒刺激呼吸中枢，使胎儿原本表浅呼吸增强、增快，大量污染的羊水吸入肺泡，使新生儿窒息、死亡率增加。 影响 influencel Maternal consequences include the following:l1 Itching, which can become intense and debilitatingl2 Premature laborl3 Deranged clotting, 可引起维生素 K吸收减少，使凝血功能异常，导致产后出血 Postpartum hemorrhage，发生糖、脂代谢紊乱。影响 influencel 胎儿、新生儿 ： 可致围生儿发病率和死亡率明显升高。引起宫内发育迟缓 Intrauterine growth retardation，胎膜早破 Premature rupture of membranes，胎儿宫内窘迫Fetal distress，自发性早产 Premature，羊水胎粪污染Meconium-stained amniotic fluid，胎儿突然死亡 Fetal death，新生儿颅内出血 Neonatal intracranial hemorrhage、新生儿神经系统后遗症 Neonatal neurological sequelae等。 l 早产： 37.2%，死胎 8.5%，畸胎 4.2%，胎儿宫内窘迫3.2%，低体重儿 33.8%。l Delivery has been recommended in the 38th week when lung maturity has been established.What are the symptoms of Cholestasis of pregnancy? l 瘙痒 Itching, particularly on the hands and feet (often is the only symptom noticed）l 程度不一，呈持续性，昼轻夜重，痒从手掌和脚掌开始，逐渐向肢体近端延伸甚至可发展到面部，严重瘙痒时可引起失眠，疲劳，恶心，呕吐，食欲减退，脂肪痢。四肢皮肤可见 抓痕 ，皮肤在瘙痒发生数日至数周出现轻度 黄疸 jaundice伴 尿色加深 (yellows)，肝大，质软，有轻压痛。l Itching that does not respond favorably to anti-histamines or other anti-itch remedies lDark urine color lLighter stools lFatigue or exhaustion lLoss of appetite lDepression Less common symptoms include lJaundice (yellow coloring of skin, eyes, and mucous membranes) lUpper-Right Quadrant Pain lNausea How is Cholestasis of pregnancy diagnosed? lA diagnosis of cholestasis can be made by doing a complete medical history, physical examination, and blood tests that evaluate liver function, bile acids, and bilirubin. l 确诊依靠实验室检查 Laboratory tests 诊断 Diagnosis l1 血清 胆酸 测定 Determination of serum bile acid，l 是早期诊断 ICP最敏感的方法， ICP患者 CG（甘胆酸 )浓度在孕 30周时突然升高至 22.5mol/L为正常水平的 100倍左右，并持续至产后下降，约 58 周后恢复正常。l 2 肝功能 Liver function：l ALT,AST轻至中度升高，为正常水平的 2-10倍，部分患者血清胆红素 Bilirubin轻至中度升高，很少超过 85.5Umol|L，其中直接胆红素占 50%以上。l 3 产后 胎盘病检 Placental pathologic examinationl 见母体面，胎儿面及羊膜有不同程度的黄色和灰色斑块，绒毛膜板及羊膜有胆盐沉积，滋养细胞肿胀、数量增多，绒毛基质水肿，间隙狭窄。诊断标准 Diagnostic Criteria l 依据 中华妇产科学 的标准：l （ 1） 妊娠中晚期出现皮肤瘙痒，或伴不同程度的黄疸；l （ 2） 实验室检查血清总胆汁酸水平升高（ 20mol/L），或伴转氨酶轻到中度升高；l （ 3） 妊娠是引起皮肤瘙痒及生化检查异常的唯一原 因；l （ 4） 妊娠终止后症状、体征迅速消失，原生化检查异常值恢复正常。鉴别诊断 Differential Diagnosis l 肝炎 Hepatitisl 妊娠期高血压疾病 Pregnancy induced hypertensionl 妊娠急性脂肪肝 Acute fatty liver of pregnancy治疗 Treatmentl 目的 purpose 缓解瘙痒症状，恢复肝功能，降低血胆酸水平，改善妊娠结局（ Relieve itching, rebound liver function, lower blood acid levels, improve pregnancy outcomes.）。 重点 是胎儿宫内安危监护，及时发现胎儿宫内缺氧并采取措施 ,以改善妊娠的结局。治疗 Treatment（ 1）一般治疗 General Treatment 左侧卧位 Left lateral，间断吸氧 Intermittent oxygen inhalation，给予高渗葡萄糖 Intravenous infusion of hypertonic glucose ，维生素类及能量。治疗 Treatment（ 2）药物治疗 Drug Treatment a.考来烯胺 Colestyramine：能与肠道内胆汁酸及其它有机离子集合后形成不被吸收的复合物通过粪便排泄。 4g每次， 2-3次每日口服，同时补充维生素 K和脂溶性维生素。 b苯巴比妥 phenobarbital，诱导酶活性和产生细胞色素 P450，增加胆汁酸流量，使肝细胞微粒体与葡萄糖醛酸结合，降低血清胆酸的浓度， 0.03g/天， 3次 /天，可连用 2-3周。 c.地塞米松 Dexamethasone，诱导酶活性，减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，降低雌激素的产生而减轻胆汁淤积。每日 12mg口服连用 7日，后 3日逐渐减量至停药。 d.熊去氧胆酸 Ursodeoxycholic Acid，抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收而改善肝功能，降低胆酸水平，可改善胎儿胎盘单位的代谢环境延长胎龄， 15mg/（ kg*d），分 3次口服，共 20日。可重复用药。 e.腺苷蛋氨酸：治疗 ICP的首选药，通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用，刺激膜的磷脂合成，通过肝浆膜磷脂成分的增加防止雌激素所引起的胆汁淤积， 5002000mg/ 天，静滴，连用 2周后口服。治疗 Treatmentl （ 3）产科治疗 Obstetric Treatment l 加强产前监护 Enhanc