钙通道阻滞剂（ccb）的过去现在与未来葛均波

Yalta, Febr. 1945 Diastolic and Systolic Arterial Pressure of Franklin D. Roosevelt from 1935 until His Death on April 12, 1945 F. Messerli: New England Journal of Medicine 332:1038-1039, April 13, 1995 Headlines of the St. Louis Post-Dispatch, April 13, 1945 F. Messerli:New England Journal of Medicine 332:1038-1039, April 13, 1995 Stroke mortality rate by age Blood pressure and stroke mortality Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002;360:1903-1913. Systolic blood pressure 0 256 Stroke mortality (floating absolute risk and 95% CI) 32 128 Usual SBP (mmHg) 64 16 120 140 180160 8 4 2 1 60-69 50-59 70-79 80-89 Aged at risk (years) Diastolic blood pressure 0 256 32 128 Usual DBP (mmHg) 64 16 70 80 11090 8 4 2 1 60-69 50-59 70-79 80-89 Aged at risk (years) 100 Stroke mortality rate in each decade of age vs. usual blood pressure at the start of the decade. A meta-analysis involving 1 million participants in 61 cohort studies to determine the relevance of blood pressure to risk of disease in patients of different ages. 是当前联合用药的重要成分 ; 噻嗪类利尿剂 ACEI -阻滞剂 ARB 钙拮抗剂- 阻滞剂 ESH/ESC 2007 钙通道阻滞剂（ CCB） 的 过去、现在与未来 Junbo Ge, MD, FACC, FESC, FSCAI Professor of Medicine/Cardiology Director, Dept. of Cardiology, Zhongshan Hospital Co-Chairman, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases Director, Stem Cell n 与利尿剂 / 阻滞剂比较 ,轻度降低脑卒中、冠心病 (分别为 14%与 9%)及总死亡率 12%); n 但增加 CHF的危险 5%。 CCB对心脑血管事件的影响： 中华高血压杂志 ,2006,14:815-820 苯磺酸左旋氨氯地平的降压作用 优于包括进口氨氯地平在内的其他降压药 ： 中 国 循 证医学杂 志 . 2008, 8(7): 543-550 苯磺酸左旋氨氯地平的安全性 优于包括进口氨氯地平在内的其他降压药 ： 中 国 循 证医学杂 志 . 2008, 8(7): 543-550 长效 CCB的优势 降压作用强 ,个体差异小 ,且与剂量呈正相关 ; 与其他降压药联合应用有显著增效作用 ; 禁忌证少 ,对血脂血糖等代谢无明显影响 ; 对老年患者降压疗效好 ; 长期服用无耐受性 ,依从性较好 ; 高钠摄入不影响其疗效 ; NSAIDs不干扰其疗效 ; 对嗜酒患者也有显著作用 ; 适用于合并糖尿病冠心病或外周血管病患者 ; 长期服用还具有抗动脉粥样硬化作用。 CCB的临床优势日益突显： 降压作用突出，适应证广 : 循证表明 CCB是临床常用的降压药中作用最强 的一类 ,故已成为临床应用最广泛、单药使用最多 的一线降压药 ; 优先适应证 ESH/ESC指南 2003年 2007年 老年单纯收缩期 高血压 心绞痛 颈动脉粥样硬化 妊娠妇女 左室肥厚 黑人高血压 冠状动脉粥样硬 化 CCB的临床地位 中国高血压防治指南 (2005版 ) (1) 高血压治疗的收益主要取决于血压水平的降低， 因此 ,评价同类药物的重要指标就是降压强度 ; (2) 为了降压达标，大部分患者需要联合用药 ; (3) 高血压患者应终生服药，强效、长效、低毒的药 物最为适宜 ; (4) 二氢吡啶类 CCB的适应证增加了冠心病和心绞痛 ; (5) CCB 是老年单纯收缩期高血压的首选药物。 CCB的临床地位 ESH/ESC 2007 和中国高血压防治指南 (2005版 ) 长效钙通道阻滞剂 最符合要求的一类降压药物 ! 钙通道阻滞剂 合理选用和联合应用 n 终生服药，一旦诊断为原发性高血压，通常要终生降压 治疗； n 低剂量起始治疗，有效但不达标且无不良反应的，可逐 渐增加剂量；疗效不明显，或有不良反应，应改服其他 药物； n 联合用药， 70%的高血压患者需联合用药方能有效控制 血压； n 降压作用应持续 24小时，稳定降压，减少血压波动性； n 药物服用最好 1天 1次，提高患者依从性。 降压治疗的基本原则： 新的挑战： n血压控制目标：现实和指南的差距？ n如何使更多的高血压患者血压达标？ n血压达标的同时，加强危险因素控制能 否进一步获益？ 最好的措施 联合治疗： DBP:diastolic blood pressure; MAP: mean arterial pressure; SBP:systolic blood pressure 4. Hansson L et al. Lancet. 1998;351:1755-1762. 5. Kusek JW et al. Control Clin Trials.1996,16:40-46S. 6. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. 控制血压达标需联合治疗： 1. UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-713. 2. Estacio RO et al. Am J Cardiol. 1998;82:9R-14R. 3. Lazarus JM et al. Hypertension. 1997;29:641-650. 联合治疗血压下降显著 J Clin Hypertens. 2005, 7: 641-646 治疗人群 24小时动态血压监测收缩压 /舒张压距基线的变化 联合治疗与氨氯地平或苯那普利单体治疗相比： P0.0001 联合治疗有效率和控制率显著 J Clin Hypertens. 2005, 7: 641-646 治疗人群的治疗有效率和控制率对比图 联合治疗与氨氯地平或苯那普利单体治疗相比： P0.0001 n Lotrel (amlodipine / benazepril) n Lexxel (felodipine / enalapril) n Tarka (verapamil / trandolapril) 联合用药新复方： 全部是 CCB + ACEI ？ 究竟有何益处？ 氨氯地平 作用机制单一 n 只选择性扩张动脉，而静 脉仍保持收缩 n 导致毛细血管压力负荷过 大，引起体液进入周围组 织，从而出现外周性水肿 CCB和 ACEI协同： n 加用利尿剂只减少体液量，但是并不能改善总外周阻力 。 苯那普利和氨氯地平合 用 双重作用机制 n 同时扩张动脉和静脉； n 降低过高的毛细血管压力 负荷； CCB和 ACEI协同： n 由 CCB（ 氨氯地平）引起的外周性水肿得到缓解。 CCB和 ACEI协同： 55% less incidence LOTREL 5/20mg Norvasc 5mg n = 318 p = 0.173 新发周围水肿： 氨氯地平 /苯那普利联合组远低于单用氨氯地平组。 高血压病治疗循证医学的里程碑 ACCOMPLISH trial Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension trial Jamerson, M.D University of Michigan Medical School and a member of the U-M Cardiovascular Center Kenneth A. 2008 ACC (2008.3.292008.4.1), Chicago: u 第一个以死亡为终点的，两种不同联合治疗 方案比较的临床研究 u 入选人数为 11,462例 u 两组药物： (1) 氨氯地平 5-10mg + 贝那普利 20-40mg (2) 氢氯噻嗪 12.5-25mg + 贝那普利 20-40mg 结果 : (1)组较 (2)组 主要终点事件减少 20%(P=0.002); 心血管病死亡、脑卒中或 MI发生率降低 20% (p=0.007); 心血管病死亡率，总死亡率无显著差异。 长效 CCB与 ACEI 联用可显著 降低一级终点的发病率和死亡率 意义 : 对指南强调以利尿剂为初始方案提出了挑战 ; 再次否定了 CCB不能用于高危的高血压患者的观点 ; 提示某些药物或组合具有降压以外的作用。 ACCOMPLISH trial Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension trial CCB的发展趋势 ： 新品种的开发 适应证的拓宽 西尼地平 (Cilinidipine) 新型双通道 CCB British Journal of Pharmacology 2006;147, 5563 Cilnidipine is a dual blocker of L-type voltage- gated Ca2+ channels in vascular smooth muscle and N-type Ca2+ channels in sympathetic nerve terminals that supply blood vessels. However, the clinical benefits of cilnidipine and underlying mechanisms are incompletely under-stood. This study was designed to compare the time course of relaxant responses to cilnidipine and nifediping, and to examine the role of endothe- lial NO and Ca2+ in the vasorelaxation. Arzneimittel-Forschung 2007, 57: 526-531 Benidipine hydrochloride (CAS 91599-74-5) is known to inhibit the T-type as well as L- and N-type calcium channels. Conclusion: These results demostrate that benidipine has a more petent antihypertensive effect than cilnidi-pine and also a renorptective effect, indicating the high usefulness of benidipine in hyperten-sive patients with diabetes. T-type calcium channel blockade was suggested to be possibly involved in the enoprotective effect of benidipine. 贝尼地平 (Benidipine) 新型三通道 CCB Bailey J. Anesthesiology, 2002, 96: 1086-1094 Clevidipine is a rationally designed DHP calcium channel blocker with an ultrashort half-life ( 1min). Clevidipine is a safe alternative to therapy with commonly used antihypertensive agents. Clevidipine demostrated superior blood pressure control as assessed by integral analysis of excursions outside specified ranges over time. 克维地平 (Clevidipine) 新型超短时 CCB 手性药物的优势： (1) 剂量减半 ,代谢负担减少 ; (2) 药物相互作用减少 ; (3) 安全性更高 ,不良反应更少 ; (4) 增加剂量可拓宽用途。 左旋氨氯地平的特点： (1) 和缓： 6-12h达峰浓度 , 6个 t1/2药效达稳态 ; (2) 平稳： SI (平滑指数 ) = 0.88, 降压更平稳 ; (3) 长效： t1/2 = 49.6h, T/P比值 85%, 24小时降压 ; (4) 安全：不良反应较进口氨氯地平减少 60%; 左旋氨氯地平 (Levamlodipine) 手性 CCB 国产苯磺酸左旋氨氯地平 2.5mg 与进口苯磺酸氨 氯地平 5.0mg 相比，降压疗效相同； 苯磺酸左旋氨氯地平的安全性更高，不良反应发 生率比进口苯磺酸氨氯地平低 60%； 苯磺酸左旋氨氯地平是由中国科学院自主研发且 拥有中国自主知识产权的专利药，与进