12 变态反应与超敏反应

第十二章 变态反应与超敏反应 当已经产生了 IgE 抗体的机体再次接触相同、无毒性抗原或变应原（allergen）时，可 引起变态反应的发生。在组织中，变应原结合于肥大细胞表面的 IgE 后激活肥大细胞，可 导致一系列具有变态反应（allergy）特征的病理性免疫反应。IgE 的生物学功能在第九章 已作论述，在大多数情况下它是保护性抗体，尤其表现在抵御寄生虫蠕虫感染的免疫中。 寄生虫病广泛流行于发展中国家，而在工业化国家里，由 IgE 导致变态反应的现象非常普 遍，它是引起疾病的重要诱因（见表 12.1） 。在北美和欧洲，几乎近半数的人对一种或数种 环境变应原过敏。虽然过敏反应造成生命的危害比较罕见，但由此引起的身体不适十分常 见，使患者丧失了大量的学习和工作时间。鉴于 IgE 抗体在医学上的重要性，目前对 IgE 介导的效应过程在病理学方面的了解远甚于其在正常生理功能的作用。 IgE 介导的变态反应 症状 常见的变应原 进入途径 效应 全身性过敏 药物，血清， 毒素，花生 静脉注射（直接或者 口服后吸收进入血液） 水肿，血管通透性增 加，气管痉挛，循环 衰竭，死亡 急性荨麻疹 （水疱和潮红） 昆虫叮咬， 变态反应试验 皮下进入 局部充血， 血管通透性增加 过敏性鼻炎 （枯草热） 植物花粉， 尘螨排泄物 吸入 鼻粘膜水肿， 鼻粘膜发炎 哮喘 宠物皮屑，花粉， 尘螨排泄物 吸入 支气管分泌增加， 支气管炎症 食物过敏反应 坚果，蛋类，花生， 贝壳类，奶类，鱼 食入 呕吐，腹泻，骚痒， 荨麻疹，过敏反应 （少） 表 12.1 IgE 对外源性变应原介导的免疫反应 所有 IgE 抗体介导的免疫反应均涉及到肥大细胞脱颗粒。过敏个体所表现的临床症状与变 应原侵入的途径如注射、吸入、摄入以及变应原的剂量有关。 变态反应（allergy）一词最早由 Clemens Van Pirguet 提出，当时是作为“机体对外来 物质反应的一种能力”的意思，该词用意广泛，几乎包含了所有的免疫学反应。现代变态 反应定义是“免疫系统对无毒性抗原发生反应而导致疾病的发生” 。变态反应其实是超敏反 应（hypersensitivity reaction）的一种形式，有许多免疫反应可以导致组织损伤。Coombs 和 Gell 把超敏反应归纳为四类（图 12.2） 。在本章节里，首先描述了 IgE 介导的免疫效应 机制，然后对 IgE抗原复合物结合至肥大细胞表面 IgE 高亲和力 FC 受体后所产生的病 理生理效应，以及其它类型超敏反应所导致的后果作了详细地论述。 I 型 II 型 III 型 IV 型 免疫反应物 IgE IgG IgG TH1 细胞 TH2 细胞 CTL 抗原 可溶性 抗原 细胞或 基质相关 抗原 可溶性 抗原 可溶性 抗原 可溶性 抗原 细胞相关 抗原 2 激活 肥大细胞 FCR+细胞 （吞噬细 胞，NK 细 胞） FCR+细胞， 补体 激活 巨噬细胞 激活 嗜酸性粒 细胞 细胞毒作 用 效应机制 （图） （图）血小板 （图） 免疫复合 物， 血管 （图） 趋化因子， 细胞因子， 细胞毒素 （图） 嗜酸性粒 细胞趋化 因子， 细胞毒素， 炎症介质 （图） 超敏反应的 实例 过敏性鼻 炎，哮喘， 全身性过 敏 一些药物 性过敏 （如青霉 素过敏） 血清病， Arthus 反 应 接触性皮 炎，结核 菌素反应 慢性哮喘， 慢性过敏 性鼻炎 接触性皮 炎 图 12.2 超敏反应导致组织损伤的机制 IIII 型超敏反应是由不同类型抗体识别相应的抗原所致。I 型超敏反应的效应抗体为 IgE，IgE 可以激活肥大细胞。II、III 型超敏反应效应抗体为 IgG，后者结合于 FC 受体后激 活补体，最后导致一系列的免疫效应过程。IgG 存在不同的亚类，不同抗原刺激可产生不 同 IgG 亚类。II 型超敏反应的抗体主要与细胞表面抗原发生反应。III 型超敏反应的抗体则 针对可溶性抗原，当它们相互交联形成免疫复合物后可导致组织损伤。IV 型超敏反应由 T 细胞介导，又分三种类型：一为由 TH1 细胞激活巨噬细胞，后者释放细胞因子导致组织损 伤；二为 TH2 介导的由嗜酸性粒细胞为主的炎症反应；三为由细胞毒 T 细胞直接造成的组 织损伤。 IgE 的产生 在抗原刺激后，IgE 由位于淋巴结中的浆细胞或变态反应中炎症组织粘膜固有层的浆 细胞产生。与其它类型的抗体不同，IgE 在组织中含量很高，与肥大细胞表面 Fc RI 受体 有很高的亲和力。IgE抗原复合物结合至肥大细胞受体后，可刺激肥大细胞释放多种化学 介质，最终导致 I 型超敏反应（type I hypersensitivity reaction） 。嗜酸性粒细胞和嗜碱性 粒细胞也存在 Fc RI.受体，同样也参与 I 型超敏反应的过程。有关上述细胞释放因子的生 理学功能仍在研究当中，本节将介绍当前对 IgE 介导的过敏反应的认识和机制。 12-1 经粘膜传递的低剂量变应原常常诱导 IgE 的产生 抗原的类别以及进入免疫系统的途径均影响 IgE 的产生。CD4 TH2 细胞能改变抗体产 生的类型，如从 IgM 转至 IgE、IgG 转至 IgG4（人体） ，以及 IgG1 转至 IgG3（鼠） 。选择性 使用抗原或变应原刺激 TH2 细胞可以诱导 IgE 的效应过程。许多体质过敏的个体吸入了一 定量的蛋白变应原后，可以刺激 IgE 的产生。吸入型变应原包含非 IgE 诱导性蛋白，关于 这些常见变应原的数量目前还没有一个完整的答案（表 12.3） 。大多数变应原为小分子可溶 性蛋白，它们常常由颗粒携带，如谷物花粉和尘螨粪便等。当这些颗粒变应原接触气管粘 膜时，可溶性变应原从颗粒中分离、扩散，只要微量就可以激发免疫系统。据估计，一个 3 人在一年中接触豚草花粉最多不超过 1g，但许多人却因如此微量的变应原而饱受折磨， 甚至因 IgE 效应危及生命。因此，对经常暴露于变应原环境的人群有必要引起重视。 能刺激 TH2 并引起 IgE 效应的吸入性变应原的特点 蛋白质 仅诱导 T 细胞反应 酶活性 变应原常常是蛋白酶 低剂量 刺激 CD4 T 细胞产生 IL-4 低分子量 变应原颗粒容易通过粘膜 高可溶性 容易从颗粒中脱离并向粘膜扩散 稳定性 在干燥的条件下稳定 能结合宿主 MHC II 的多肽 需要 T 细胞致敏 表 12.3 吸入性变应原的特征 低剂量变应原可诱发 TH2IgE 效应。当 TH2 细胞被抗原激活后，释放 IL-4 和 IL3 等 淋巴因子，后者促进 IgE 产生。该效应过程可以被 TH1 细胞所产生的 IFN- 所抑制（见图 9.7） 。目前认为低剂量抗原主要刺激 TH2 细胞而非 TH1 细胞（参见 10-7） 。呼吸道和气道粘 膜存在大量髓样树突状细胞即抗原提呈细胞（参见 7-29） ，当一些小剂量变应原与呼吸道 粘膜接触后，这些抗原提呈细胞立即对抗原进行有效的摄取、加工和处理，而后转移至临 近淋巴结中进一步分化成为特异性抗原提呈细胞，并向 TH2 细胞提呈抗原信息，刺激 TH2 细胞活化，引发效应过程。 12-2 酶是变态反应常见的触发剂 前面较多篇幅描述了 IgE 是宿主抵抗寄生虫的重要抗体之一（参见 9-2 节） 。寄生虫常 常通过释放蛋白酶类物质，溶解破坏宿主的结缔组织，便于虫体入侵，酶蛋白是诱导 TH2 效应的重要抗原。许多研究者发现户尘螨（Dermatophagoides pteronyssimus） （图 12.4）粪 便中有一种重要的变应原 Der p 1，它是与木瓜蛋白酶序列同源的半胱氨酸蛋白酶；在北美， 该抗原造成近 20人群出现变态反应。Der p 1 可以酶切紧密联接蛋白（ occludin） ，后者为 连接细胞之间的蛋白组分。一旦紧密连接蛋白被分解，上皮细胞间连接的完整性就被破坏， 增加了抗原与抗原提呈细胞、肥大细胞以及嗜酸性粒细胞接触机会（图 12.5） 。此外，Der p 1 还可通过蛋白水解作用于 B 细胞和 T 细胞表面某些特定的受体蛋白，以增强其变应原 性。研究证明该酶可以切除 T 细胞表面 CD25 IL-2 受体的 亚单位，使 IL-2 受体功能消 失，将免疫反应由 TH1 为主的效应过程转换为 TH2 效应过程（参见 8-9） 。 图 12.4 户尘螨及其粪便颗粒的扫描电镜照片 并不是所有的变应原都是酶，例如二种来自丝虫的变应原就是酶的抑制物。迄今已鉴定出 许多植物性变应原的序列结构，有关它们的酶学功能并不十分清楚。总之，酶活性与变应 原性似乎没有必然的联系。 气管上皮细胞紧密相 连形成非通透性、完 整的粘膜屏障 酶性 Der p 1 可以酶 切与上皮细胞连接有 关的紧密连接蛋白 树突状细胞摄取、提 呈 Der p 1 变应原， 激活 TH2 细胞 Der p 1IgE 复合物 结合于肥大细胞表面 导致肥大细胞脱颗粒 （图） （图） （图） （图） 4 气道，紧密联接，树 突状细胞，肥大细胞 Der p 1 抗原提呈 脱颗粒 图 12.5 酶活性变应原突破气道上皮细胞屏障的机制 气管上皮细胞屏障由上皮细胞紧密相连而形成。户尘螨粪便颗粒含蛋白水解酶活性的变应 原 Der p 1 可以酶切维持细胞间紧密连接的紧密连接蛋白，破坏上皮细胞形成的屏障，便于 变应原的入侵。侵入的变应原被树突状细胞摄取后，激活的树突状细胞移至邻近的淋巴结 种进行抗原提呈过程，诱导 Th2 产生特异性淋巴因子和抗 Der p 1 IgE。特异性 IgE 与 Der p 1 结合形成免疫复合物作用于肥大细胞，引起肥大细胞效应过程。 木瓜蛋白酶来源于番木瓜果，日常生活中常用于制作嫩肉粉。该酶可以诱发制造行业 工人们的变态反应，又称职业性变态反应（occupational allergy） 。引起职业性变态反应的 酶性抗原还包括枯草杆菌蛋白酶（可引起吸入性哮喘） ，后者作为生物制品广泛用于洗涤剂。 小鼠实验表明，注射具有酶活性的木瓜蛋白酶可诱发 IgE 反应。另一种与木瓜蛋白酶高度 同源的木瓜凝乳蛋白酶是治疗椎间盘突出所致坐骨神经痛的药物，其不良反应之一就是变 态反应（图 12.1） 。 并不是所有的变应原都是酶，例如从丝虫中分离出的两种变应原是酶抑制物。人们对 来源于植物的许多蛋白变应原进行了鉴定和测序，但对它们的功能却不了解。所以，在酶 活性和免疫反应之间似乎不存在必然的联系。 12-3 特异性信号促进 B 淋巴细胞产生 IgE 抗体的类型转换 诱导 IgE 产生的信号主要由两种：一为促使天然 TH0 细胞向 TH2 细胞分化的信号；二 为由 TH2 细胞分泌的细胞因子和共同刺激信号，它们刺激 B 细胞产生 IgE。CD4 T 细胞对 树突状细胞提呈抗原多肽的反应也取决于细胞因子，产生细胞因子的类型则取决于在抗原 提呈前或提呈过程中抗原本身固有的特性、剂量以及侵入机体的途径。 IL-4 主要刺激 TH2 细胞，而 IL-2 却针对的是 TH1 细胞。作为宿主抵抗寄生虫感染的重 要抗体，IgE 形成的防御系统主要表现在抵抗寄生虫入侵的部位上，如皮下、气道粘膜下 的粘膜相关淋巴组织、肠粘膜下的肠相关淋巴组织等，这些作为先天性和后天获得性免疫 系统的组织细胞可分泌针对 TH2 反应的细胞因子。当髓源性树突状细胞（参见 7-29 节）捕 获抗原后，可循环至淋巴结以及淋巴器官，再与天然 CD4 细胞相互作用，提呈抗原信息， 使其发展为 TH2 细胞；后者可进一步分泌 IL-4 及 IL-10 因子。目前尚不清楚髓源性树突状 细胞是如何诱导 CD4 细胞分化的。一种可能是与分泌一些特异性细胞因子以及共同刺激因 子，也可能与特异性 CD4 T 细胞亚群如 NK1.1 亚类细胞的激活有关。被激活的 NK1.1 细 胞富含 IL-4，后者再诱导 CD4 T 细胞向 TH2 细胞分化，最终促使 B 细胞产生 IgE（图 12.6） 。 CD4 T 胞亚群 NK1.1 细胞的活化 在 IL-4 作用下，初始 T 细 胞致敏并分化为 TH2 细胞 活化 TH2 细胞分泌 IL-4，诱 导产生 IgE 类别转换 （图） NK1.1 的 CD4 T 细胞 （图） （图） B 细胞 图 12.6 L-4 早期促使 TH2 细胞发展，T H2 诱导 B 细胞 IgE 类别转换 小鼠试验证明，在早期免疫反应中，少量 CD4 亚类细胞如 NK1.1 通过与带有 MHC I 相似 5 CD1 分子的树突状细胞相互作用后，分泌 IL-4。当含有 IL-4 受体的 T 细胞第一次与抗原 接触后即被激活，在 IL-4 存在的条件下分化形成 TH2 细胞。T H2 效应细胞再作用于特异性 B 细胞，诱导其发生抗体同型转换，产生 IgE。 两种信号诱导 B 细胞产生 IgE 类型转换，这些信号均由 TH2 细胞产生（9-4 节） 。第一 种信号为 IL-4 或 IL-13，它们作用于 B 细胞表面的受体，通过激活 Janus 家族中酪氨酸激 酶 JAK1 和 JAK3（见 6-17 节） ，使转录调节因子 STAT6 磷酸化，传导信号。由于小鼠缺 乏功能性 IL-4、 IL-13 和 STAT6，故不能产生 TH2 细胞效应过程和 IgE。第二种为 IgE 类型 转换信号，即 T 细胞表面的 CD4 配体与 B 细胞表面 CD40 相互作用而导致抗体类型转换 （9-3 节） 。在 X-相关高 IgM 症的病人中，由于缺乏 CD40 配体，不能产生 IgG、IgA 和 IgE。一旦 IgE 效应途径被激活，可以进一步被嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞放 大（图 12.7） 。这三种细胞均表达 FcRI 受体，嗜酸性粒细胞仅在被激活之后表达该受体。 FcRI 受体能与 IgE抗原复合物结合，使细胞激活，这些激活的细胞进一步表达 CD40L，分泌与 TH2 相同的 IL-4，共同作用于 B 细胞，使 B 细胞产生 IgE 抗体。上述三种 细胞与 B 细胞之间的相互作用常常发生在变态反应的组织区域。在炎症病灶处，可见到 B 细胞形成的生发中心。阻断放大效应过程可作为临床治疗的依据，否则，变态反应可以长 久持续。 浆细胞分泌 IgE 与在肥大细胞表面高亲和力 Fc 受体 FcRI 结合 激活的肥大细胞向 B 细胞传输信号， 刺激 B 细胞产生 IgE （图） （图） 图 12.7 IgE-抗原免疫复合物结合肥大细胞导致 IgE 产生的放大效应 浆细胞分泌的 IgE 结合于肥大细胞、嗜碱粒细胞和被激活的嗜酸粒细胞表面高亲和力受体， 当 IgE 与抗原结合后，这些细胞表面可以表达 CD40L，分泌 IL-4，后者再与被激活的 B 细 胞表面 IL-4 受体（IL-4R）结合，刺激 B 细胞发生抗体同型转换，导致 IgE 的产生。这种 相互作用的过程常常发生于机体变应原触发的炎症区，如支气管相关淋巴组织等。 12-4 IgE 介导的变态反应具有遗传倾向，但环境因素也很重要 在西方国家，有近 4%的人群对环境中各种变应原反应强烈，称之为遗传性过敏症 （atopy ） 。遗传性过敏症受数个遗传位点调控。遗传性过敏症的（atopic）个体其循环 IgE 和嗜酸性粒细胞水平远高于正常人，他们容易发生过敏性疾病，如枯草热和哮喘等。家系 遗传谱研究表明，遗传性过敏症人群染色体 11q 和 5q 的一些基因能影响 IgE 的反应。 IgE 亚单位的编码基因位于 11 号染色体上，而第 5 号染色体则有一簇紧密相连的基因群， 包括 IL-3、IL-4、IL-5、IL-9 、IL-12、IL-13 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等基因，这些 细胞因子在 IgE 同型转换、维持嗜酸性粒细胞生存以及肥大细胞增生方面有重要的作用。 值得注意的是，这些遗传性过敏症人群的 IL-4 启动子区域有一处遗传变异，实验证明该变 异启动子能上调报道基因的表达量。此外，遗传性过敏症的发生也与 IL-4 受体 亚单位 的功能性突变（gain-of-function mutation）有关，该亚单位能够增强配受体结合后启动的信 号。目前，对遗传性过敏症遗传多态性的研究仍在进行之中。 MHC 第二区是影响 IgE 效应的第二种遗传变异，该区主要影响 IgE 与特异性抗原的反 应性。众多研究表明，特异性变应原 IgE 的产生与 HLA II 等位基因有关，说明存在特殊的 MHC。多肽抗原复合物可以增强 TH2 效应。IgE 和几种豚草花粉的反应与含有 MHC-II 等 位基因 DRB1*1501 单倍型有关。大多数个体一般倾向于 TH2 效应过程，特别是对某些变 6 应原的反应。然而，对某些常用药物诸如青霉素的过敏反应却与 MHC II 以及遗传性过敏 症无关。 研究表明不同人群因为基因的差异，在遗传性过敏症时所表现出对哮喘、鼻炎和湿疹 的敏感性也不一样，这种遗传相关性在同一种族的一组病人中得到确认，但在不同人种间 并未得到证实。基因可能只影响某些变态反应性疾病特定的方面，如不同的基因可以至少 从三个方面影响哮喘的发生过程：即 IgE 的产生、炎症反应以及对特异性治疗类型的临床 反应。一些与哮喘相关的明显遗传特点和多态性基因见表 12.8。遗传变异可以影响疾病的 类型，也可影响疾病的发生、发展以及对药物治疗的反应。 基因 多态性本质 可能的相关机制 IL-4 启动子突变体 IL-4 表达的多样性 IL-4 受体 链 结构突变体 增加对 IL-4 反应的信号 高亲和性 IgE 受体 链 结构突变体 IgE 与抗原结合的多样性 MHC II 基因 结构突变体 增强特异性多肽抗原的提呈 细胞受体 基因座 微卫星标志物 增强细胞对特定的多肽抗 原的识别 肾上腺素受体 结构突变体 增强支气管的反应性 5-脂氧化酶 启动子突变体 影响白三烯的产生 表 12.8 哮喘敏感性的相关基因 使用支气管扩张剂如 肾上腺素能兴奋剂治疗哮喘可以取得一定的效果。含还原酶产 物相关等位基因的患者对 5-脂氧化酶抑制药物的效果并不明显，这是药理遗传影响的一个 典型的例子，也说明了遗传多样性可以影响治疗效果。 遗传性过敏症变态反应（尤其是哮喘病）在经济发达地区十分普遍，环境因素也可作 为重要的诱因之一，如儿童早期暴露于感染性疾病的环境、环境污染、变应原浓度偏高的 环境等，其它还包括传统饮食结构的改变。其中暴露于致病微生物环境中是遗传性过敏症 变态反应性疾病发病率升高的最重要原因之一。遗传性过敏症与是否曾经感染了麻疹或甲 型肝炎病毒无关，但结核菌素试验往往呈阳性反应。研究证明，儿童感染了呼吸道合胞体 病毒后，能够引起细支气管炎，最后可以发展成哮喘病，这些入院患儿的检测结果呈现 IFN- 和 IL-4 比例失衡，原因是在幼年时期感染某种微生物后，主要刺激机体产生以 TH1 为主的免疫效应途径，降低了 TH2 的效应过程；随着年纪增大，结果可能颠倒过来。 由此可以推测，暴露于污染环境中的儿童可以加重遗传性过敏症和哮喘的发生。当然也有 持不同观点者，如来自前东德 Halle 城市的儿童是个例外，该城市空气污染非常严重，当 地儿童遗传性过敏症和哮喘的发病率却远低于来自空气清新、污染很低的慕尼黑的纯种人 群。这决不意味着空气污染对呼吸系统有什么好处，因为在 Halle 市中，患呼吸道疾病的 人数远高于慕尼黑。接触变应原后导致变态反应发生是毋容置疑的，但没有证据表明日益 增高的变态反应性疾病的主要原因应归咎于暴露变应原环境系统的改变。此外，饮食方式 的变化也不能很好地解释经济发达地区变态反应上升的现象。 小结 变态反应是特异性 IgE 针对常见的、无毒性的抗原相互作用所产生的结果。变应原通 常为分子量较小的抗原，可以诱导 IgE 的产生。低剂量的变应原通过粘膜表面进入人体， 触发 TH2 细胞为主的效应途径。天然变应原特异性 T 细胞（一种特殊的 T 细胞亚群）在 7 IL-4 作用下可以向 TH2 细胞分化，后者分泌 IL-4 和 IL-13 等细胞因子，它们作用于变应原 特异性 B 细胞并使其激活，最终产生 IgE。特异性 IgE 结合至肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞表面高亲和力受体，促使它们表达 IL-4 和 CD40 配体，使 IgE 效应过程进一 步放大。遗传和环境因素影响 IgE 的产生。当 IgE 再次遇到相同抗原时，就可引起变态反 应。有关变态反应的机制和病理学将在下一章详述。 变态反应的效应机制 当结合于肥大细胞表面受体 FcRI 的 IgE 与相应的变应原交联后，引发变态反应。肥 大细胞对局部感染担负着警戒的角色，一旦被激活，肥大细胞发生脱颗粒现象，分泌化学 介质，合成白三烯和细胞因子，引起炎症。变态反应时，肥大细胞仅仅针对抗原发生反应， 与入侵病原体的清除和杀灭无关。IgE 介导的肥大细胞效应过程依赖抗原的剂量和侵入途 径。当吸入植物花粉，引起枯草热变态反应后，患者表现为刺激性抽鼻，严重者可呈现全 身性过敏反应，最后导致循环系统功能紊乱而威胁生命（12.9） 。如果炎症持续存在，肥大 细胞脱颗粒造成的速发型变态反应则可转变成迟发型反应，后者与一些效应细胞在炎症区 的积聚有关，最具特征的细胞为 TH2 细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。迟发型反应 有明显的免疫病理反应。 肥大细胞活化并释放颗粒 （图） 胃肠道 气道 血管 增强液体分泌， 增强胃肠蠕动 减小气道直径， 增加粘膜分泌 加速血液流动， 增加血管通透性 胃肠道内容物排出 （如腹泻，呕吐等） 气道狭窄和阻塞 （喷嚏，咳嗽，痰液脓稠） 鼻道粘膜分泌增加和肿胀 液体向组织渗透，淋巴液大 量流向淋巴结，使组织中细 胞和蛋白积聚，增加组织中 效应细胞和效应分子 图 12.9 激活的肥大细胞对不同组织的影响 12-5 肥大细胞 IgE 是细胞结合型的，通过不同于其他同种型抗体的作用途径以增强免疫 系统的效应 大部分抗体存在于体液中，通过 Fc 段恒定区与细胞膜上受体结合，然后作用于效应细 胞。抗体的可变区只能与特异性抗原结合，但 IgE 却有个例外，即当缺乏结合性抗原时， 它常常可以被与自己有高亲和力的 Fc 受体捕获，这表明大部分 IgE 存在于组织中或肥大 细胞的受体上，当然还包括嗜碱性粒细胞和激活的嗜酸性粒细胞表面。细胞膜上的配体常 与 IgE 相连，当遇到特异性抗原进入组织或与这些细胞接触时则发生结合，同时也触发细 胞活化过程。在局部组织，随着嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等集聚和释放炎性脂性类介 质、细胞因子和趋化因子等，可引起 I 型变态反应。 与 IgE 结合的受体有二种：一为 FcRI 受体，存在于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和激活 的嗜酸性粒细胞表面，对免疫球蛋白超级家族 IgE 有高亲和力（9-22 节） 。当结合在细胞表 面的 IgE 与特异性抗原交联后，FcRI 受体转导一种激活信号。在变态反应疾病和寄生虫 感染的个体，IgE 水平很高，肥大细胞表面 FcRI 受体表达显著增加。经低剂量特异性抗 8 原刺激后，这些细胞更具敏感性。在化学介质和细胞因子的共同作用下，IgE 大量产生。 第二种受体是 FcRII，通常称为 CD23。CD23 是 C 类凝集素，其构型与 FcRI 不 同，对 IgE 只有低亲和性。它主要存在于某些细胞的表面如 B 细胞、激活的 T 细胞、单核 细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、滤泡树突状细胞和一些胸腺上皮细胞。FcRII 是具有调 节 IgE 水平的受体，在 CD23 基因剔除小鼠中，多克隆 IgE 效应途径未见异常。进一步研 究证明，在 IgE-抗原免疫复合物存在下，CD23 可以增加抗体对特异性抗原的免疫反应， 但并没有增强由特异性 IgE 介导的效应过程。此外，位于抗原提呈细胞表面的 CD23 还担 任着促进 IgE 捕获抗原的角色。 12-6 组织中的肥大细胞参与变态反应 Ehrlich 首次在兔肠系膜发现和描述肥大细胞，并命名为 Mastzellen，意思为肥大的细 胞 (fattened cell)。与嗜碱性粒细胞一样，肥大细胞有富含酸性蛋白的颗粒，能够经染色显 示。肥大细胞颗粒中储存的介质与嗜碱性粒细胞基本相同，不同的是肥大细胞来源于不同 的髓质细胞系。肥大细胞属于高度特化的细胞，主要存在于小血管和后毛细血管附近的粘 膜以及上皮细胞组织中，担任抵御外来入侵病原体的角色（9-20 和 9-21） 。肥大细胞也可 以存在于内皮细胞下的结缔组织中。幼稚的肥大细胞并没有颗粒，只有在组织中分化后， 颗粒才形成。影响肥大细胞生长所需的因子为干细胞因子（SCF） 。肥大细胞表面表达干细 胞因子受体 C-kit（7-2 节） 。 C-kit 缺乏的小鼠肥大细胞不分化，也不能诱导由 IgE 介导的 炎症反应。研究表明由 IgE 介导的炎症反应几乎完全依赖肥大细胞。肥大细胞表面还存在 FcRI 受体，当 IgE-抗原复合物与肥大细胞表面受体结合后被激活（图 9.35） ，数秒钟后 发生脱颗粒现象，释放多种炎性介质（表 12.10） 。介质中有组胺（histamine） ，它是一种 短暂活性的血管胺类，能使局部血管血流速度增快和血管通透性增加。此外，肥大细胞释 放的物质还包括糜蛋白酶、类胰蛋白酶和丝氨酸蛋白酶等酶类物质。这些酶能激活基质金 属蛋白酶，后者降解组织基质蛋白，导致组织病理改变。活化的肥大细胞还释放大量的肿 瘤坏死因子-（TNF-） ，该因子主要存在于颗粒之中，在肥大细胞激活后合成。 TNF- 能激活内皮细胞并使其表达粘附分子，粘附分子则进一步促进白细胞和淋巴细胞向组织集 聚（2-22 节） 。 产物类型 举例 生物学效应 酶 糜蛋白酶、类胰酶和丝氨酸酶， 组织蛋白酶 G、羧肽酶 重塑结缔组织基质 毒性介质 组胺，肝素 对寄生虫的毒性作用，增加 血管通透性，引起平滑肌收 缩 IL-4，IL-13 刺激和放大 TH2 效应过程 IL-3，IL-5，GM-CSF 促进嗜酸粒细胞产生和活化 细胞因子 TNF- 促进炎症反应，刺激多种细 胞产生细胞因子，激活内皮 细胞 趋化因子 MIP-1 吸引单核细胞、巨噬细胞 和嗜中性粒细胞 脂性介质 白三烯 C4、D4、E4 引起平滑肌收缩，增加血管 通透性，刺激粘膜分泌 9 血小板活化因子 吸引白细胞，促进脂性介质 的产生，激活中性粒细胞、 嗜酸粒细胞和血小板 表 12.10 激活的肥大细胞释放产物 肥大细胞可以释放多种具有生物活性的蛋白和化学介质。表中的第 1、2 行为从肥大细胞颗 粒中释放的酶类和毒性介质。细胞因子、趋化因子和脂性介质均在肥大细胞被激活后产生 和释放。 激活后的肥大细胞合成和释放趋化因子、脂性介质如白三烯、血小板活化因子（PAF） ， 以及细胞因子如 IL-4，IL-13，IL-4，IL-13 等，这些因子进一步刺激和放大 TH2 效应过程。 所有的介质均参与急、慢性炎症反应过程，特别是脂性介质能引起平滑肌收缩、血管通透 性增加和粘膜分泌增多，促进中性粒细胞聚集和活化，导致迟发性炎症反应。脂性介质来 源于膜磷脂，膜磷脂经分解后产生前体分子花生四烯酸，后者再经过两条代谢途径后产生 前列腺素、血栓烷素和白三烯。白三烯又以 C4、D4 和 E4 为重要，是导致组织炎症主要的 成分。许多抗炎药物与抑制花生四烯酸的代谢途径有关，如阿斯匹林为环氧合酶抑制剂， 可以终止前列腺素的产生。 由 IgE 介导并活化的肥大细胞诱发炎症反应，在与其它细胞如嗜酸性粒细胞、嗜碱性 粒细胞和 TH2 淋巴细胞等细胞相互作用后，放大炎症反应，这些作用也是机体抵抗感染的 防御机制之一，具有重要的生理学功能（9-23 节） 。由肥大细胞介导的变态反应造成的急、 慢性炎症常出现病理性后果，正如对环境抗原的产生过敏引起变态反应性疾病一样。 12-7 正常情况下严格控制嗜酸性粒细胞以防止不适当的毒性反应 嗜酸性粒细胞属粒性白细胞，来源于骨髓。之所以称粒细胞是因为它含有颗粒，颗粒 中有富含精氨酸的碱性蛋白，曙红染色后成亮橘黄色（图 12.11） 。正常情况下，循环嗜酸 性粒细胞数量较少，大部分存在于组织中，特别是结缔组织、呼吸道、肠道、生殖上皮细 胞等处，预示该细胞具有抵抗外来入侵生物体的功能。嗜酸性粒细胞效应功能有二：一为 活化后大量释放颗粒蛋白和自由基，具有杀灭微生物和寄生虫的作用，同时也可引起明显 的组织损伤。二是活化后的细胞合成化学介质如前列腺素、白三烯和细胞因子等，通过激 活上皮细胞，反馈性趋化和激活更多的嗜酸性粒细胞和白细胞至炎症区，加重炎症反应 （表 12.12） 。 图 12.11 组织切片中经曙红染色的嗜酸粒细胞被染成亮橘黄色、有折光性 在光学显微镜下，经铁苏木素和曙红染色的郎罕细胞瘤中可见大量的嗜酸性粒细胞（由 T.Krausz 提供） 。 产物类型 举例 生物学效应 嗜酸性粒细胞过氧化物酶 促进卤化作用对靶细胞产生 毒性作用，触发肥大细胞释 放组织胺酶 嗜酸性粒细胞胶原酶 重塑结缔组织基质 毒性蛋白 主要碱性蛋白 刺激肥大细胞释放组织胺， 对寄生虫和哺乳动物细胞产 生毒性作用 10 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 对寄生虫毒性作用，神经毒 素 嗜酸性粒细胞神经毒素 神经毒素 细胞因子 IL-3，IL-5，GM-CSF 促进骨髓产生嗜酸性粒细胞， 激活嗜酸性粒细胞 趋化因子 IL-8 促进嗜中性粒细胞聚集 白三烯 C4、D4、E4 引起平滑肌收缩，增加血管 通透性，刺激粘膜分泌 脂类介质 血小板活化因子 吸引白细胞，促进脂类介质 的产生，激活嗜中性粒细胞、 嗜酸性粒细胞和血小板 表 12.12 嗜酸性粒细胞释放的高毒性颗粒蛋白和其它炎症介质 嗜酸性粒细胞活化和脱颗粒需要有严格地控制和调节，一旦非正常、无节制的发展则 对身体有害无益。一级水平的控制主要是针对骨髓，在无感染和免疫刺激的条件下，骨髓 很少产生嗜酸性粒细胞。T H2 细胞释放的 IL-5 能促进骨髓产生嗜酸性粒细胞并释放入血液 循环。IL-5 高表达的转基因动物可产生产过量的嗜酸性粒细胞，形成嗜酸性粒细胞血症 （eosinophilia） 。嗜酸性粒细胞主要存在于循环中而非停滞于组织内。实验结果表明，嗜 酸性粒细胞从血液循环转至组织中的调节是分别进行的，涉及到一个重要的分子CC 趋 化因子（CC chemokines） （2-20 节） 。对白细胞有趋化作用的因子很多，但特异性嗜酸性粒 细胞趋化因子只有二种，目前被命名为嗜酸性粒细胞趋化因子 1（eotaxin 1）和嗜酸性粒 细胞趋化因子 2（eotaxin 2） 。嗜酸性粒细胞表面有嗜酸性粒细胞趋化因子受体 CCR3，隶 属趋化因子受体家族（参见 6-16） ，该受体可以结合趋化因子 MCP-3、MCP-4 和 RANTES，诱导嗜酸性粒细胞趋化性的产生。此外，嗜酸性粒细胞趋化因子和其它 CC 趋 化因子一样，也有活化嗜酸性粒细胞的功能，同样也可作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞， 例如嗜酸性粒细胞趋化因子可吸引嗜碱性粒细胞并使其脱颗粒。当 MCP-1 结合至 CCR2 受 体后，无论是否有抗原的存在，均可激活肥大细胞，促进幼稚 TH0 细胞向 TH2 细胞分化。 TH2 细胞也带有 CCR3 受体，对嗜酸性粒细胞趋化因子呈现出趋化性，表明趋化因子家族 与细胞因子一样共同参与免疫效应过程。 对嗜酸性粒细胞活化与调节的试验中发现，非活化的嗜酸性粒细胞并不表达高亲和性 IgE 受体，刺激释放颗粒的阈值很高。一旦经细胞因子和趋化因子活化后，嗜酸性粒细胞 表达 FcRI，还有 Fc 以及补体受体等，刺激颗粒释放的阈值降低。当 IgE 与 FcRI 和 特异性抗原结合后，触发一系列的免疫效应过程。嗜酸性粒细胞在血液中异常增高现象称 为嗜酸性粒细胞血症（hypereosinophilia ），后者可造成组织损伤，引起罕见的综合症。 这些综合症也包括 T 细胞淋巴瘤、IL-5 异常分泌引起的循环嗜酸性粒细胞增高症等。在临 床上，嗜酸性粒细胞血症可导致心内膜损伤（见图 12.13） 、神经损伤，病情严重者可致心 力衰竭和神经系统病变，致病机制可能与嗜酸性粒细胞颗粒蛋白的毒性有关。 （照片） 组织纤维渗出物， 心内膜 （照片） 图 12.13 嗜酸粒细胞血症造成心内膜的损伤 上图：嗜酸粒细胞血症患者的心内膜切片。可见组织纤维渗出物，纤维组织使心内膜 11 增厚。虽然循环嗜酸粒细胞大量增加，但损伤的心内膜组织中并未见到嗜酸粒细胞，故该 致病机制可能与嗜酸粒细胞释放的颗粒有关。 下图：外周血涂片。可见 2 个正在脱颗粒的嗜酸粒细胞，周围有红细胞。 （图由 D.Swirsky 和 T.Krausz 提供） 。 12-8 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞在变态反应中引起炎症和组织损伤 在局部变态反应组织，肥大细胞脱颗粒和 TH2 细胞活化导致嗜酸性粒细胞大量集聚和 激活，如果这种状态持续存在，将引发慢性变态反应性炎症。肥大细胞和 TH2 细胞是造成 组织损伤最重要的效应细胞。 嗜碱性粒细胞也出现在局部炎症病灶中。与嗜酸性粒细胞一样，嗜碱性粒细胞拥有一 个共同的干细胞前体，刺激生长的因子也相同，如 IL-3、 IL-5 和 GM-CSF 等，这些因子控 制干细胞向两种细胞分化和成熟。实验表明当以 IL-3 代替生长因子 -（TGF-）时，可 以抑制嗜酸性粒细胞的分化，对嗜碱性粒细胞的作用刚好相反，有增强其分化的作用。通 常情况下，循环中嗜碱性粒细胞的数目很少，其功能与嗜酸性粒细胞相同，能够抵御外来 病原体的入侵。嗜碱性粒细胞表面也表达 FcRI 受体，通过细胞因子和抗原的刺激激活， 然后脱颗粒释放组织胺和 IL-4 等因子。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞能相互作 用，相互影响。嗜酸性粒细胞颗粒中含有主要碱性蛋白（major basic protein） ，后者能促 进肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，该效应过程可以被影响嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞 生长、分化和活化的任何因子如 IL-3、IL-5、GM-CSF 所增强。 12-9 变态反应分为速发型反应和迟发型反应两类 由 IgE 介导肥大细胞活化所产生的炎症常常在数秒钟内发生，称为速发型变态反应 （immediate reaction） ，也可以在 812 小时后发生，称为 迟发型反应（late-phase reaction） ，两者临床上的区别见图 12.14。速发型反应取决于组织胺、前列腺素以及其它快 速合成介质的活性。这些介质可导致血管通透性增高和平滑肌收缩。迟发型反应主要由活 化的肥大细胞释放白三烯、趋化因子、细胞因子所致（图 12.10） ，上述因子可趋化白细胞、 嗜酸性粒细胞和 TH2 淋巴细胞向炎症区移动。迟发型反应在临床表现上比速发型反应更明 显，它常继发于速发型反应之后，表现为平滑肌收缩、持续性水肿以及哮喘。哮喘的主要 特点之一是气管对非特异性支气管收缩剂如组织胺、乙酰甲胆碱的刺激高度敏感。迟发型 反应是引起慢性长久性疾病主要的原因（如慢性哮喘） ，此时白细胞尤其是嗜酸性粒细胞和 TH2 细胞在肥大细胞释放的介质作用下向炎症区积聚。如果抗原持续存在，刺激抗原特异 性 TH2 细胞导致嗜酸性粒细胞进一步积聚和 IgE 产生，很容易转变成慢性炎症。 速发型反应 迟发型反应 （照片） （照片） 速发型反应 迟发型反应 （曲线） 抗原刺激 （曲线） FEV1 （升/秒） 分钟 小时 图 12.14 速发型和迟发型两类变态反应 当皮下注射少量抗原 12 分钟后，就可发生风团、红疹等变态反应症状，持续 30 分钟左右。 左上图示皮下注射户尘螨抗原，注射部位标记 HDM；另一端注射生理盐水对照区。对照 12 区未见任何的皮肤反应现象。右上图示注射相同抗原（户尘螨抗原）8 小时后，皮肤呈现 广泛性水肿，持续数小时。下方图示吸入抗原后气道呈现速发和迟发型反应。在抗原攻击 后，支气管平滑肌收缩，气道狭窄导致哮喘样反应，每秒呼出气体量（FEV 1）下降。速发 型反应发生的高峰在抗原吸入后的数分钟内，如果持续到 38 小时左右则转变为迟发型反应， 后者也可导致 FEV1 下降。由肥大细胞释放的组织胺等介质迅速作用于血管和平滑肌引起 速发型反应。迟发型反应常继发于速发型反应之后，由肥大细胞释放的趋化因子和其它一 些介质吸引白细胞产生炎症所致（图由 AB. Kay 提供） 。 12-10 肥大细胞活化部分对过敏反应临床表现的影响 当再次接触抗原触发变态反应后，效应部位常发生肥大细胞脱颗粒。速发型反应介质 的生物活性时间短暂，作用靶点是被激活肥大细胞周围的血管和平滑肌。反应持续时间长 久的迟发型反应通常发生于初始抗原入侵和触发变态反应之处，特殊解剖学位置左右炎症 反应的消长情况。3 种情况可以影响临床症状：即特异性 IgE-变应原复合物的数量、变应 原入侵的途径以及变应原剂量（图 12.15） 。 结缔组织肥大细胞 粘膜肥大细胞 变应原进入的途径 经血管：高剂量 经皮下：低剂量 经吸入：低剂量 经口吞入 IgE 包被肥大细胞 （图） 毛细血管 （图） （图）支气管平滑肌 （图）肠道平滑肌 肥大细胞活化 （图） （图） 呼吸道（图） 肠道上皮 （图） 释放组织胺，引起全 身过敏反应 局部释放组织胺，引 起皮肤红肿、风团 粘膜分泌增加和鼻刺 激症引起过敏性鼻炎 （上呼吸道） ；支气 管平滑肌收缩，粘膜 分泌增加引起哮喘 （下呼吸道） 肠平滑肌收缩引起呕 吐；肠液体流入肠腔 导致腹泻。如果抗原 被吸收入血液可导致 荨麻疹或变态反应 图 12.15 变应原的剂量和入侵途径影响 IgE 介导变态反应的类型和结果 组织学上肥大细胞的分布主要有两类；一类在血管化的结缔组织中，称为结缔组织肥大细 胞；另一类位于肠道和呼吸道粘膜下层中，称为粘膜肥大细胞。在过敏体质的人群中，所 有二类肥大细胞表面均粘附着针对特异性变应原的 IgE。针对某一种变应原的免疫反应依 赖于肥大细胞是否被激活。血管中的变应原可激活全身结缔组织肥大细胞，导致全身性释 放组织胺和活性介质。经粘膜下途径入侵的变应原仅激活局部结缔组织中的肥大细胞，造 成局灶性炎症反应。吸入性变应原可穿过上皮细胞，它激活的是粘膜肥大细胞，引起低位 气道平滑肌收缩，导致呼气性呼吸困难。粘膜肥大细胞一经活化也可以使粘膜上皮细胞分 泌增加，导致刺激症状。同样，食入性变应原也可以穿过肠道粘膜上皮细胞，使肠平滑肌 收缩引起呕吐，肠上皮细胞分泌增加、肠液外流引起腹泻。食物性变应原可被播散至血流， 当停留至皮肤时可造成皮肤荨麻疹。 如果一种变应原直接进入血流或者被肠道迅速吸收，可以激活结缔组织中与血管关系 13 密切的肥大细胞，激活的后果常造成非常危险的症状，即全身性过敏反应（ systemic anaphylaxis） 。激活的肥大细胞四处播散，使各处的血管通透性增加，导致灾难性血压下 降。此外，还能造成气管收缩、呼吸困难、会厌水肿和窒息等，这些严重致命的症状称为 过敏性休克（anaphylactic shock） 。造成过敏性休克发生的变应原包括常用药物、昆虫叮 咬时释放的毒素等。某些食物类如花生、巴西坚果对特殊过敏体质的人群也可造成全身性 过敏反应。立即注射肾上腺素能缓解上述病情，肾上腺素通过松弛平滑肌、抑制心血管效 应等机制阻止过敏反应进一步加重。致全身性过敏最常见的药物为青霉素及其衍生物，一 些人因注射该药导致过敏甚至死亡，因此在决定是否使用该药时必须慎重，应询问病人的 既往史，了解患者是否对青霉素及其衍生物过分敏感，以避免惨剧发生。青霉素为小分子 抗原（9-2 节） ，含一个高活性的 - 内酰胺环，是抗菌的关键结构。当注射或口服后，青 霉素的 -内酰胺环可以与宿主蛋白中的氨基酸共价结合，经自我修饰后形成抗原结合肽。 在某些过敏体质人体中，抗原结合肽激发 TH2 细胞效应，而后再激活 B 细胞产生针对青霉 素半抗原的 IgE。由此可见，青霉素既可以作为激活 B 细胞的抗原，也可以通过自我修饰 后成为激活 T 细胞的多肽抗原。此外，在有过敏性体质的人体内，进入血液的青霉素经改 良修饰后形成的青霉素复合物也可与肥大细胞表面的 IgE 结合，引起过敏反应。 12-11 吸入性变应原与鼻炎和哮喘的关系 呼吸道吸入是变应原入侵的最常见方式，许多人对吸入性变应原呈现出轻度过敏，如 打喷嚏、流鼻涕等，称之为过敏性鼻炎（allergic rhinitis） ，其诱发机制与变应原（如花粉 中的某些蛋白成分）侵入并在鼻粘膜扩散，刺激粘膜下的肥大细胞有关。过敏性鼻炎的特 点为强烈鼻部痒感、打喷嚏、局部水肿、鼻塞和鼻分泌物增加。鼻分泌物内含有嗜酸性粒 细胞。组织胺释放能引起鼻部出现刺激症状。与过敏性鼻炎类似的疾病还有眼结膜接触空 气变应原所致的过敏性结膜炎（allergic conjunctivitis） 。两种炎症均由环境中变应原诱发， 并都呈现特定的季节性，例如草类、树类花粉以及豚草花粉变应原引起的枯草热多见于秋 季。过敏性鼻炎和结膜炎虽然能引起人体不适，但它们的持续时间不长，损伤也极为有限。 病变后果较为严重的是过敏性哮喘（allergic asthma） ，该病由低位气道粘膜下肥大细胞被 变应原激活后所致（图 12.16） ，哮喘常在数秒钟内发生。支气管收缩的一个重要的特征是 气道慢性炎症，炎症区 TH2 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和其它白细胞持续性增 加（图 12.17） 。虽然过敏性哮喘在最初阶段主要针对特异性变应原，但随后被慢性炎症逐 渐取代，持续时间也很长，即使没有新的变应原再次刺激也一如既往地发生、发展。患有 气管高反应性的个体比暴露于抗原中更容易激发哮喘的发生，他们对环境化学刺激物如香 烟、二氧化硫等非常敏感。病毒、细菌的感染可通过诱导 TH2 局部反应加重哮喘的病情。 急性反应 慢性反应 炎症介质引起粘膜分泌增加， 平滑肌收缩导致气管狭窄 循环的细胞向局部积聚 由细胞因子和嗜酸性粒细胞 产物导致慢性反应产生 （图） 气道 血管 （图） （图） 细胞因子 嗜酸性粒细胞颗粒蛋白 图 12.16 过敏性哮喘急性反应继发 TH2 介导的慢性炎症反应过程 体质过敏个体的肥大细胞表面含有特异性 IgE，当遇到吸入性变应原后，肥大细胞被激活， 后者释放炎症介质。这些介质可使血管通透性增高，支气管平滑肌收缩，粘膜分泌增加。 血液中嗜酸粒细胞和 TH2 细胞向炎症区移动，同时被激活的肥大细胞和 TH2 细胞释放细胞 14 因子，刺激嗜酸粒细胞活性增高和脱颗粒，导致更多炎性细胞聚集进一步造成组织损伤， 引起慢性炎症。慢性炎症最终可导致气管不可逆损伤。 图 12.17 哮喘患者气管慢性炎症的切片图示 切片 A：取材于死亡哮喘患者的支气管。图示气道完全被粘膜栓所封闭。切片 B：阻塞的 支气管壁的上皮细胞严重损伤，并伴有稠密的炎性细胞浸润，其中有嗜酸粒细胞、中性粒 细胞和淋巴细胞（由 T.Krausz 提供） 。 12.12 皮肤变态反应的典型表现为荨麻疹或慢性湿疹 皮肤变态反应也分速发型和迟发型两类。皮肤是抵御外来变应原的有效屏障，当局部 皮肤