2006年本硕八题论述题

生化论述题 1 试述糖酵解、有氧代谢和糖异生等代谢过程的生理意义，并结合短期饥饿和长 期饥饿状态给予进一步论述。 参考 一些观察证明，人体对氧饥饿最敏感，只能耐受几分钟；对水饥饿也较敏感，能耐受不过 数日；只要有氧、水充分供给，在完全食物饥饿的条件下，仍可生存 50 日左右。短期饥饿或饥饿过程的 早期，例如 13 日不进食，人体首先产生强烈的饥饿感，心窝部表现一种隐隐不适感与进食欲望，主要 由胃肠排空后周期性蠕动收缩的刺激和体液成分改变的刺激等引起，但长期饥饿和过度疲劳者，饥饿感受 到抑制而显著减轻。由于肝糖原明显减少，血糖降低，引起胰岛素分泌减少，胰升糖素分泌增加，以致加 强分解代谢，促进糖异生作用，以保证葡萄糖的供给，首先是大脑的需要。在整个饥饿进程中，人体的生 理保护作用十分突出，即加强肌肉等次要部分的分解，保证大脑及中枢神经系统和心脏等重要器官的营养 需要。饥饿过程在胰岛素减少、胰升糖素增加等激素调节下的代谢特点主要有：肌肉分解加强，释放出 的大部分氨基酸转变为丙氨酸及谷氨酰胺。糖异生作用加强。丙氨酸在肝脏中受胰升糖素的调节，显著 加速糖异生作用。肌肉形成的谷氨酰胺被肠粘膜摄取，转变成丙氨酸，经门静脉入肝，是糖异生的又一来 源。可见饥饿过程糖异生主要在肝内进行（约占异生糖的 80，其余 20在肾皮质进行） 。脂肪分解 加速，血浆中甘油与脂肪酸含量上升，结果仍是糖异生加强。因为甘油可直接生成糖，而脂肪酸既可提供 糖异生的能量，又可生成乙酰辅酶 A 而促进氨基酸、丙酮酸、乳酸等的糖异生作用。由脂肪分解的脂肪 酸,约有 1/4 在肝中转变为酮体，因而饥饿时血浆酮体可增高几百倍。脂肪酸和酮体成为心肌、肾皮质和骨 骼肌的能源，一部分酮体也可被大脑利用。组织利用葡萄糖减少，原因是组织氧化和利用脂肪酸及酮体 加强，生理意义在于减少来源已受限制的葡葡糖，而转向动用脂库脂肪，因为人体储备的脂肪按等热价计， 远比储备的糖原为多。由此可见，饥饿时糖异生加强，利用葡萄糖减少,有利于维持血糖水平,这对维护大 脑、中枢神经的功能极为有利。值得注意的是由于心肌利用营养物质的适应性极强，所以在饥饿期心肌及 时转向利用血中浓度很高的酮体，从而有效地进行自身生理性保护。在饥饿过程中，由于生化代谢的激烈 变化，人体必然产生体脂消耗和肌肉分解而引起消瘦、乏力，生理上必需的热能主要来自脂肪(占 80以 上)和蛋白质分解,血中酮体上升,可能发生酮症及酸中毒。对饥饿病人补充葡萄糖是“ 雪中送炭”，不但能防 止酮症及酸中毒,而且每 100g 葡萄糖即可节约肌肉蛋白质 50g ,免遭作为燃料分解。 饥饿过程持续进行，进入长期饥饿状态，人体除具有上述生化代谢的某些特点之外，还产生下列一些 变化：脂肪动员和酮体生成与利用进一步加强，减少蛋白质分解，维持血糖水平。饥饿初期的负氮平 衡有所缓解，尿氮量降至比较稳定的低水平。酮体利用增强，尤其是大脑。肾脏的糖异生作用显著加 强，几乎与肝脏相等，肾摄取肌肉释出的谷氨酰胺增加，谷氨酰胺脱下的酰胺氮与氨基氮，以氨的形式促 进氢离子排出，改善酮症和酸中毒。 2 试述原核生物与真核生物转录起始复合物的组成，并举例说明转录因子（如： NF-B）与疾病的关系。 参考 原核生物的 RNA 聚合酶有四个核心亚基，a2bb 成为核心酶，加上 亚基成为全酶。首先由 因子辨认启动子的35 区，全酶与该区结合，形成疏松的复合物，此时 DNA 双链未解开，因而称 为封闭型转录起始复合物，继而 RNA 聚合酶移向10 区及转录起始点，在20 区处 DNA 发生局部解链， 形成 1217bp 的单链区，RNA 聚合酶与 DNA 结合更紧密，形成开放型转录起始复合物。以单链的模板链 为模板，RNA 聚合酶上的起始位点和延伸位点被相应的 NTP 占据，聚合酶的 亚基催化第一个磷酸二酯 键的生成， 亚基从全酶解离，形成 DNA-RNA 聚合酶（核心酶）结合在一起的起始延伸复合物。II 类前 起始复合物中含有 RNA 聚合酶 II 和 7 种通用转录起始因子(TFII A、TFII B、TFIID、 TFII E、TFII F、TFII H、TFII J)。 TFII D 由 1 个 TATA 盒结合蛋白(TBP)和 8-10 个 TBP 结合因子(TAF)组成, TFII D 中的 TAF 称为 TAFII。TFIIF 由两个亚基构成,大亚基有解链酶活性,小亚基与细菌 6 因子有同源性。TF II H 有解链酶、 ATP 酶和蛋白激酶的活性,它能使 RNA 聚合酶 II 最大亚基的竣基端功能域(CTD)磷酸化。 II 类通用转录因子与 RNA 聚合酶 E 以特定的顺序依次结合,逐渐形成前起始复合物。 TFIID 首先与 TATA 盒结合,然后 TFII A 以及 TFII B 识别并结合于 TF II D,随后, RNA 聚 合酶在 TFII F 的辅助下与 TFIIB 结合。RNA 聚合酶就位后(结合于一 34-+17 区域) ,转录因 子 TFII E、TFII H、TFIIJ 加入,形成起始 复合物(DABPolFEHJ) 。 NF-B 是参与基因转录的蛋白质分子，广泛存在于机体各种组织细胞中。当细胞受到外界因素刺激时， 胞质内 NF-B 与抑制蛋白（IBs）分离并活化，进入细胞核内与 DNA 结合启动基因转录，调节包括细胞 因子和炎症介质（如 IL-2、IL-2a、IL-6、IL-8,VCAM、ICAM、E-selectin、IFN-、MCP-1、RANTES 等） 在内的众多蛋白质表达，从而参与调节组织细胞的生理、病理反应。在抑制 NF-B 活化的药物，NF-B 细胞因子与肾脏疾病关系方面研究也有一定的进展。 在细胞的活化增殖及分子过程中，某种特定的转录可能受控于某种特定的转录调节蛋白质因子。一种 转录调节因子在不同的细胞中表现出各种不同的生物学效应。NF-B 是一种具有多向性调节作用的蛋白 质因子，参与基因尤其是与机体防疫反应有关的基因表达调控。除免疫细胞外，全身许多组织细胞，包括 肾脏的组织细胞在内均存在 NF-B 的转录调控。近几年来，有关 NF-B 的研究及其与肾脏疾病的关系有 了一定的研究进展。 3 试述脂肪肝的成因（建议从网上查找相关资料，深入 论 述）。 肝脏是合成脂肪的主要器官。由于磷脂合成的原料不足等原因造成肝脏脂蛋白合成障碍，使肝内脂肪 不能及时转移出肝脏而造成堆积，形成脂肪肝。 肝脏是脂质代谢的中心器官。从食物中吸收以及由乳糜微粒或脂肪组织释放入血的非酯化脂肪酸(NEFA) 构成了一个可迅速被利用的小脂池，而且内此可为空腹动物提供几乎是机体所需的全部能量。些非酯化 脂肪酸通过肝脏摄取，并与肝脏合的一部分脂肪酸共同构成肝内的脂池，其中少部分被氧化供能，而大多 数则被迅速掺和到合成脂中去(如甘油三酯、磷脂、糖脂、胆固醇及胆固醇酯) 。这些合成脂部分进入缓用 脂池，即由细胞的结构脂和贮存脂所构成，而其余部分则进入一个用于脂蛋白合成的动脂池，大部分脂蛋 白被分泌入血浆并成为空腹动物外周组织脂质的主要来源。 除了特殊的先天性脂质代谢缺陷及机制不清 病例外(如妊娠期急性脂肪肝和 Reye 氏综合征)，其他疾病引起的肝内脂质聚集主要是甘油三酯。这是因 为肝内所有的脂肪酸构的脂中甘油三酯的转化率最高、而且肝脏没有调节脂肪酸摄取的反馈抑制机制。 与脂肪肝发病有关的几种可能的机制既可单独作用，也可共同发挥作用。肝脏摄取非酯化脂肪酸增多 似乎是四氯化碳、异丙醇以及各种蛋白合成抑制别引起脂肪肝的机制、而利用乙酰辅酶 A 合成非酯化脂 肪酸增加则可能是必需脂肪酸缺乏、酒精中毒和苯巴比妥治疗引起脂肪肝的机制。此外，脂肪酸氧化减少 可能亦与四氯化碳、磷、缺氧及某些维生素缺乏(如烟酸核黄素及泛酸) 引起的脂肪肝有关。肝细胞生成和 分泌脂蛋白受抑常常是肝内甘油三酯聚积的主要原因，而载脂蛋白合成受阻可能是几种中毒性脂肪肝、饮 食蛋白质缺乏或氨基酸不平衡所致脂肪肝的最重要的发病因素。另外，蛋白合成过程的中毒性抑制，如 mRNA 合成的抑制， （黄曲霉素、条蕈霉素、右旋半乳糖胺及二甲基亚硝胺的作用） ，氨酰 tRNA 合成或与 核糖体连接的抑制(嘌呤霉素、四环素的作用 )、MRNA 转译的抑制（放线菌酮、依米丁的作用）以及蛋白 质合成启动过程的抑制(四氯化碳、磷的作用 均可导致脂肪肝。尽管对脂肪肝进行了大量的研究，但许多 病例的发病机理十分复杂，目前所知甚少。 4 论述真核基因表达调控特点及其生物学意义。 真核基因表达调控的特点： 1RNA 聚合酶活性受转录因子调控：真核生物中存在 RNA pol、三种不同的 RNA 聚合酶，分别负责转录不同的 RNA。这些 RNA 聚合酶与相应的转录因子形成复合体，从而激 活或抑制该酶的催化活性。 2染色质结构改变参与基因表达的调控：真核生物 DNA 与组蛋白结合并形成核小体的结构， 再进一步形成染色质。当真核基因被激活时，染色质的结构也随之发生改变。主要的改变有： 单链 DNA 形成：基因被激活后，双链 DNA 解开成单链以利于转录，从而形成一些对 DNAase的超敏位点。 DNA 拓朴结构改变：天然双链 DNA 均以负性超螺旋构象存在，当基因激活后，则转录区前 方的 DNA 拓朴结构变为正性超螺旋。正性超螺旋可阻碍核小体形成，并促进组蛋白解聚。 (3) DNA 碱基修饰变化：真核 DNA 中的胞嘧啶约有 5%被甲基化为 5-甲基胞嘧啶 (5 methylcytidine,m5C)，而活跃转录的 DNA 段落中胞嘧啶甲基化程度常较低。这种甲基 化最常发生在某些基因 5侧区的 CG 序列中，实验表明这段序列甲基化可使其后的基因不能 转录，甲基化可能阻碍转录因子与 DNA 特定部位的结合从而影响转录。如果用基因打靶的方 法除去主要的 DNA 甲基化酶，小鼠的胚胎就不能正常发育而死亡，可见 DNA 的甲基化对基因 表达调控是重要的。 (4)核小体不稳定性增加：由于组蛋白修饰状态改变，巯基暴露等原因而引起核小体结构改变。 4正性调节占主导：真核基因一般都处于阻遏状态，RNA 聚合酶对启动子的亲和力很低。通 过利用各种转录因子正性激活 RNA 聚合酶是真核基因调控的主要机制。 5转录和翻译过程分别进行：转录与翻译过程分别存在于不同的亚细胞部位，可分别进行调 控。 6转录后加工修饰过程复杂：特别是 mRNA，转录后仅形成其初级转录产物HnRNA，然 后再经剪接、加帽、加尾等加工修饰，才能转变为成熟的 mRNA。 基因表达调控的生物学意义 1 适应环境、维持生长和增殖。例如，葡萄糖存在时，细菌与葡萄糖代谢有关的酶编码基因表达， 而在其他糖类代谢有关的酶基因关闭，当葡萄糖耗尽而乳糖存在时，则与乳糖代谢有关的酶编码基因表达。 2 维持个体发育与分化。细胞个体生长、发育的不同阶段，在细胞中蛋白质分子和含量的差异很大， 即使在同一生长发育阶段，不同组织器官内蛋白质分子分布也有很大的差异。这些差异即是基因表达调控 的结果。 5 论述物质代谢的特点，并在细胞水平说明物质代谢的调节。 (一) 在生命活动过程中不断摄入 O2 及营养物质,在细胞内进行中间代谢(合成、分解、转化),同时不断排出 CO2 及其它代谢废物,这种机体和环境之间不断进行的物质交换即物质代谢。物质代谢是生命的本质特征。 体内物质代谢的特点:整体性，体内各种物质的代谢不是彼此孤立的，而是同时进行的，彼此相互联系、 相互转变、相互依存，构成统一的整体。在精细调节下进行，机体调节机制调节物质代谢的强度，方向 和速度以适应内外环境的变化。具共同的代谢池,处于动态平衡中;ATP 是机体最主要的能量载体和各 种生命活动能量的直接供体;NADPH 是体内合成代谢中还原当量的主要供体;各组织器官的物质代谢 各具特色。 (二)细胞水平的代谢调节即是生物体通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性和含量进行调节。 （1）细 胞内酶的分隔分布。从物质代谢过程中可知，酶在细胞内是分隔着分布的。代谢上有关的酶，常常组成一 个酶体系，分布在细胞的某一组分中，例如,糖酵解酶系和糖元合成、分解酶系存在于胞液中；三羧酸循 环酶系和脂肪酸 -氧化酶系定位于线粒体；核酸合成的酶系则绝大部分集中在细胞核内。 （2）小分子代 谢物通过改变关键酶的构象别位调节酶活性。某些物质能与酶分子上的非催化部位特异地结合，引起酶蛋 白的分子构象发生改变，从而改变酶的活性，这种现象称为酶的变构调节或称别位调节。例如，变构酶对 于人体能量代谢的调节具有重要意义。在休息状态下，机体能量消耗降低，ATP 在细胞内积聚，而 ATP 是磷酸果糖激酶的抑制变构剂，所以导致 F6P 和 G6P 的积聚，G6P 又是已糖激酶的抑制变 构剂，从而减少葡萄糖的氧化分解。同时，ATP 也是丙酮酸激酶和柠檬酸合成酶的抑制变构剂，更加强了 对葡萄糖氧化分解的抑制，从而减少了 ATP 的进一步生成。反之，当体内 ATP 减少而 ADP 或 AMP 增加 时，AMP 则可抑制果糖1 ，6二磷酸酶，降低糖异生，同时激活磷酸果糖激酶和柠檬酸合成酶等酶， 加速糖的分解氧化，利于体内 ATP 的生成。这样，通过变构调节，使体内 ATP 的生成不致过多或过少， 保证了机体的能源被有效利用。 （3）为酶分子化学修饰调节。酶分子肽链上的某些基团可在另一种酶的催 化下发生可逆的共价修饰，从而引起酶活性的改变，这个过程称为酶的酶促化学修饰。如磷酸化和脱磷酸， 乙酰化和去乙酰化，腺苷化和去腺苷化，甲基化和去甲基化以及-SH 基和S S基互变等，其中磷酸化 和脱磷酸作用在物质代谢调节中最为常见。 （4）酶含量调节。除通过改变酶分子的结构来调节细胞内原有 酶的活性外，生物体还可通过改变酶的合成或降解速度以控制酶的绝对含量来调节代谢。要升高或降低某 种酶的浓度，除调节酶蛋白合成的诱导和阻遏过程外，还必须同时控制酶降解的速度。 6 以氨基酸衍生物重含氮化合物为例，论述个别氨基酸代谢的生理作用。 （1） 蛋氨酸与 ATP 反应生成 S-腺苷蛋氨酸（SAM） ，SAM 又称活性蛋氨酸，是体内最重要的甲基供体。 参与体内 50 多种物质的甲基化反应，如肾上腺素、肌酸、肉碱、胆碱的生成以及 DNA、RNA 的 甲基化的等，SAM 还参与细胞生长物质的、精脒和精胺的生成，此外还可通过甲硫氨酸循环机 制将 N5-CH3-FH4 的甲基转移给甲硫氨酸，通过 SAM 将甲基转出，参加体内广泛的甲基化反应， 成为 N5-CH3-FH4 代谢与利用的重要途径。 （2）甲硫氨酸转甲基后生成同型半胱氨酸，可与丝 氨酸缩合生成胱硫醚，进一步生成半胱氨酸和 a-酮丁酸，a-酮丁酸可以转变为琥珀酰辅酶 A， 课氧化分解或异生为糖，故甲硫氨酸是生糖氨基酸。甲硫氨酸作为含硫氨基酸，其氧化分解也 可产生硫酸根，部分硫酸根以无机硫酸盐形式随尿排出，另一部分可活化为活性硫酸根 PAPS，PAPS 参与某些物质的生物转化，还可以参加硫酸软骨素和硫酸角质素等的合成。 （3） 谷胱甘肽是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过谷氨酸半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽合成酶催化合成 的三肽，其生理功能有：A.还原型谷胱甘肽可保护巯基酶及某些蛋白质分子中的巯基从而维持 其生物学功能。B,谷胱甘肽在谷胱甘肽过氧化物酶催化下可还原过氧化氢或过氧化物，从而保 护生物膜和血红蛋白免受损伤。C.参加肝脏中某些物质的生物转化过程，谷胱甘肽可与许多卤 代化合物或环氧化合物结合生成谷胱甘肽化合物，主要从胆汁排泄。 7 论述涉及肝组织氧化供能的代谢途径和生理意义。 1.肝脏的胆汁分泌作用：肝细胞能不断地生成胆汁酸和分泌胆汁，胆汁在消化过程中可促进脂肪在小肠内 的消化和吸收。每天有 600-1100ml 的胆汁，经胆管输送到胆囊。胆囊起浓缩和排放胆汁的功能。胆汁还 有排泄激素和有害物质的作用。 2.肝与糖代谢：单糖经小肠粘膜吸收后，由门静脉到达肝脏，在肝内转变为肝糖原而贮存。一般成人 肝内约含 100g 肝糖原，仅够禁食 24 小时之用。肝糖原在调节血糖浓度以维持其稳定中具有重要作用。当 劳动、饥饿、发热时，血糖大量消耗，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖进入血液循环，所以患肝病时血 糖常有变化。 3.肝与蛋白质代谢：由消化道吸收的氨基酸在肝脏内进行蛋白质合成、脱氨、转氨等作用，合成的蛋 白质进入血循环供全身器官组织需要。肝脏是合成血浆蛋白的主要场所，由于血浆蛋白可作为体内各种组 织蛋白的更新之用，所以肝脏合成血浆蛋白的作用对维持机体蛋白质代谢有重要意义。肝脏将氨基酸代谢 产生的氨合成尿素，经肾脏排出体外。所以肝病时血浆蛋白减少和血氨可以升高。 4.肝与脂肪代谢：肝脏是脂肪运输的枢纽。消化吸收后的一部分脂肪进入肝脏，以后再转变为体脂而 贮存。饥饿时，贮存的体脂可先被运送到肝脏，然后进行分解。在肝内，中性脂肪可水解为甘油和脂肪酸， 此反应可被肝脂肪酶加速，甘油可通过糖代谢途径被利用，而脂肪酸可完全氧化为二氧化碳和水。肝脏还 是体内脂肪酸、胆固醇、磷脂合成的主要器官之一，多余的胆固醇随胆汁排出。人体内血脂的各种成分是 相对恒定的。其比例靠肝细胞调节。当脂肪代谢紊乱时，可使脂肪堆积于肝脏内形成脂肪肝。 5.维生素代谢：肝脏可贮存脂溶性维生素，人体 95%的维生素 A 都贮存在肝内，肝脏是维生素 C、D、E、K、B1、B6 、B12、烟酸、叶酸等多种维生素贮存和代谢的场所 2 参与营养代谢：这是肝最重要的作用，在肝脏中发生的化学反应约有 500 种以上： 醣：能将血液中多余的糖变成肝醣元储存，当血液中糖不足时，又能将储存的肝醣元释放出来，以维持 血糖的相对稳定，还能将糖异生转化成非糖物质如转化成身体所需要的蛋白、以及脂肪，供身体利用。 蛋白：能将摄入体内的蛋白质，分解成组织能利用的氨基酸多糖等形式，并将氨基酸合成不同组织所需 要的不同特殊形式的蛋白。如脑、心、眼所需的蛋白形式各不相同，这都需要肝的加工合成。肝在各组织 器官的蛋白质更新中有着重要的地位，肝更新蛋白质的速度最快，且是主要维持血浆蛋白更新的最重要器 官，主要是更新白蛋白及部份球蛋白，因此肝病时白蛋白和球蛋白的比例失常。肝又能把已不需要的氨基 酸，分解成为尿素形式以便从排泄系统排除。 脂肪：肝所分泌的胆汁，能使摄入的脂肪分解消化，使中性脂、磷脂分解合成为胆固醇，也能将胆固醇 分解、解毒并排出。当血中蛋白过多时，肝能使蛋白分解并合成为脂肪在体内贮存，当进食不足时，又会 使贮存的脂肪分解供身体利用，达到平衡血中的营养。 5脂肪酸在肝细胞内不能彻底氧化分解生成 CO2 和 H2O，在肝细胞所特有酶系作用下，利用脂肪酸 - 氧化的产物-乙酰 CoA 为原料，在肝细胞线粒体内合成乙酰乙酸、-羟丁酸、丙酮三种中间代谢物， 三者合称为酮体，因肝组织具有合成酮体酶系，而缺乏利用酮体所需的琥珀酰 CoA 转硫酶或乙酰乙酸硫 激酶，故酮体是肝组织合成，肝外组织利用，它是肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能源的一种形式。 8 从代谢部位、起始物、终产物、酶、能量得失等方面论述脂肪酸合成与分解代谢 的不同。 脂酸的合成代谢 1.合成部位：胞液，脂酸合成酶系存在于许多组织的胞液中，肝脏是合成脂酸的主要场所。 2.合成原料：乙酰 CoA 是合成脂酸的主要原料，主要来源于糖，另外还需要 ATP、NADPH、HCO3- 等。 3.基本过程： （1）乙酰 CoA 羧化：乙酰 CoA 经乙酰 CoA 羧化酶催化生成丙二单酰 CoA，作为脂酸碳链延长的碳源， 此过程是脂酸合成的限速步骤，乙酰 CoA 羧化酶是脂酸合成的限速酶。 （2）脂酸的合成：以丙二单酰 CoA 为二碳供体，在脂酸合成酶复合体的作用下，经缩合、还原、脱水、 再还原连续的反应，每次增加二个碳原子，反复进行，可以合成 16C 的软脂酸。 限速酶：乙酰 CoA 羧化酶，长链脂酰 CoA 及一些激素可影响其活性。 脂酸合成酶复合体是一种不可分离的多酶复合体，哺乳动物的脂酸合成酶 脂酸的分解代谢 脂肪酸的 -氧化 脂肪酸