2008nccn指南非小细胞肺癌更新

非小细胞肺癌临床实践指南 以循证医学证据为基础的疾病诊疗指南对临床实践具有重大指导作用。针对非小细胞 肺癌( non- small cell lung cancer, NSCLC)的临床实践指南,目前国际上已有多种版本,包括美国 临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)临床实践指南、美国胸科医师学 会(American College ofChest Physicians, ACCP)临床实践指南和美国国家癌症综合网络 (National Comp rehensive Cancer Net-work, NCCN)临床实践指南等。前两者属于描述性的 ,后 者属于决策性的。NCCN 指南通俗易懂 ,被许多国家引用,对学术界影响比较大。我国自 2006 年开始,每年NCCN 中国专家组根据我国实际情况结合美国NCCN 指南,制定NCCN中关于 NSCLC临床实践指南的中国版,以指导中国医生的临床实践。 NCCN 2008 年NSCLC 临床实 践指南(V. 2.2008)于2007年9月17日网上公布,它根据近年来一些临床研究结果 ,对部分内容进 行了更新。现将更新内容介绍如下: 1 肺癌预防与筛查 NCCN专家组不建议常规采用胸部CT进行肺癌的早期筛查; 但若要进行,建议采用遵循国际早 期肺癌行动计划( I2ELCAP)的筛查方案。I2ELCAP评价了每年1次低剂量螺旋胸部CT 筛查可 以提高肺癌高危人群中早期肺癌的检出率,立即手术后期肺癌患者的10年生存率高达92% , 而不治疗的所有期肺癌患者均于5年内死亡 1 。但肺癌死亡率是否会因为筛查而明显下 降,目前尚不能做出肯定的结论。CT筛查的地位有待美国国家癌症研究中心支持的国家肺癌 筛检试验(National Lung Scree -ning Trial, NLST)结果。为此 ,NCCN专家组不推荐常规进行CT 筛查。 2 术前检查和病理检查 将纵隔镜检查改为病理性纵隔淋巴结检查。尽管纵隔镜检查仍然是诊断纵隔淋巴结肿瘤转 移的标准,但目前有一些方法同样也能取得类似的效果。Larsen等 2 发现内镜超声指导下的 纵隔淋巴结穿剌能够明显减少无效开胸手术发生率( 9%对25%) 。Craanen等 3 比较胸部 CT、PET和内镜超声引导下淋巴结穿剌在纵隔淋巴结分期中的价值,发现内镜超声纵隔淋巴 结穿剌诊断纵隔淋巴结肿瘤转移的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和诊断准确 性在92%100%之间,显著高于胸部CT和PET,基本上与纵隔镜检查相仿。在病理检查方面, 除了明确肺癌的诊断、疾病的范围、外科切缘癌浸润情况外,NCCN指南中增加了肺癌分子异 常的检测,以预测表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的敏感性和耐药情况,包括检 测EGFR 突变和K-ras突变。一些研究发现 , EGFR 突变是吉非替尼或厄罗替尼敏感性标志, 而K-ras是耐药标志 4 。 3 早期可切除NSCLC 将期肺癌分为可手术切除和内科不可切除两大类。对于由于心、肝、肾和肺等内科 疾病不能耐受手术者(即内科不可切除患者) ,建议采用根治性放射治疗措施,包括立体定向 放疗、射频消融和胸部放疗,推荐依据主要是一些期临床试验的结果。立体定向放疗主要 适用于无淋巴结转移、直径在5cm以下(不在大支气管附近)的肿瘤;射频主要适用于3 cm以 下位于肺周边的肿瘤。立体定向放疗的612个月局部控制率为80% 100%, 23年局部控 制率为70% 90% , 23年生存率64% 95%;淋巴结转移发生率为4% 15% ,远处转移发 生率10% 50%。Onishi等 5 研究发现放射剂量影响放疗的效果,放射剂量100 Gy时总体 生存明显优于 100 Gy时。Wisnivesky等 6 分析了美国国肿瘤2008年3月第28卷第3期 TumorVol. 28, No. 3, March, 2008 183家监测流行病学和最终结果( Surveillance, Ep idemi-ology, and End Results, SEER)数据库中4 518例不可切除(内科原因)的早期肺癌放疗的疗效,发 现放疗与不放疗相比,总体生存改善57个月,但5年与10年生存差异无统计学意义。尽管近 年来一些随机对照期研究确立了辅助化疗的地位,但对早期尤其是a期患者,辅助化疗仍 然处于争议之中,多不主张进行。CALGB9633试验和其他辅助化疗试验均未能证实辅助化疗 改善b期患者生存 728 。NCCN指南将a期术后复发高危患者的化疗推荐由原来的a级 降为级。对 于切缘阳性的a期患者,在治疗选择中增加单纯放疗的选项。所谓复发高危人群指的是肿 瘤分化差、侵犯肿瘤内血管(如癌栓) 、Wedge切除和肿瘤距切缘短的患者。而对于a期完 全切除患者,将原来放化疗改为化疗联合纵隔放疗,并将辅助放疗的剂量提高到4550 Gy。 欧洲诺维本辅助治疗国际试验者组织(AN ITA)试验和SEER数据均提示辅助放疗可以降低N2 患者的死亡风险(HR = 0. 855,95% CI = 0. 7620. 959) 9 。 4 局部晚期NSCLC的治疗方案 同步放化疗仍然是局部晚期NSCLC患者的主要治疗策略,可是对于同步放疗后获得高度缓解 者,可以考虑手术治疗。但NCCN指南将手术推荐等级由原来的b降为级。对于可切除b 期患者,手术后有镜下残留或肉眼残留时, NCCN指南将在化放疗后增加化疗的联合应用(推 荐等级为b) 。INT 0139试验是EP方案(鬼臼乙叉苷+顺铂)联合同步放疗后手术与放化疗 比较的随机对照期研究,发现N0 患者手术中位生存期为34个月, 5年生存率为44%,显著高 于放化疗组;而N122患者手术组与放化疗组,总体生存差异无统计学意义 10 。为此,对于诱 导治疗后获得明显降期即高度缓解患者可考虑手术治疗。同步化放疗若采用EP作为化疗案, NCCN指南将多烯紫杉醇巩固化疗推荐由原来的b降为级。原因是今年ASCO上一项期临 床研究未能证实多烯他塞单药巩固化疗能显著改善生存;巩固化疗组总体生存期为21. 6个 月,较单纯化放疗组的24. 2 个月为低, 3 年生存率两组相似, 且巩固化疗会带来明显的毒 性相关性死亡(5. 5%) 11 。但对于紫杉醇/卡铂联合同步放疗后的紫杉醇/卡铂巩固化疗 仍然作为 b 级推荐。Belani等 12 发现紫杉醇/卡铂联合同步放疗后相同方案巩固化疗 组的中位生存期为16. 3个月,较同步放化疗要高。 5 辅助化疗和联合放疗的化疗方案 NCCN推荐了辅助化疗和联合放疗时的化疗方案,规定了其剂量和用法。联合同步放疗时, NCCN 优先推荐采用EP方案和长春花碱酰胺/顺铂方案;而紫杉醇/卡铂也可应用,但推荐等级为b 级。序贯放化疗时,推荐的化疗方案为长春花碱酰胺/顺铂和紫杉醇/卡铂。辅助化疗优先推 荐方案为异长春花碱(长春瑞滨) /顺铂、鬼臼乙叉苷/顺铂和长春花碱酰胺/顺铂,也可采用 多烯他塞/顺铂和吉西他滨/顺铂(表1) 。 表1 辅助化疗方案与用法 药物方案用法 发表辅助化疗方案 1. 顺铂50 mg/m2 ,第1、8天 长春瑞滨25 mg/m2 ,第1、8、15、22天;每28天重复, 共4个周期 2. 顺铂100 mg/m2 ,第1天 长春瑞滨30 mg/m2 ,第1、8、15、22天;每28天重复, 共4个周期 3. 顺铂7580 mg/m2 ,第1天 长春瑞滨2530 mg/m2 ,第1、8天;每21天重复, 共4个周期 4. 顺铂100 mg/m2 ,第1天 鬼臼乙叉苷100 mg/m2 ,第13天;每21天重复, 共4个周期 5. 顺铂80 mg/m2 ,第1、22、43、64天, 长春花碱 第12周: 4 mg/m2 ,第1、8、15天; 第34周期: 4 mg/m2 ,第1、8天; 每3周重复,共4个周期 其他可接受含顺铂方案 1. 顺铂80mg/ m2 ,第1天 吉西他滨1 000 mg/m2 ,第1、8天,每3周重复 2. 顺铂75 mg/m2 ,第1天,每3周重复 多烯他塞75 mg/m2 ,第1天,每3周重复 不能耐受顺铂或有合并 疾病时的化疗方案 1. 吉西他滨1 000mg/m2 ,第1, 8天 卡铂AUC5,第1天,每3周重复 2. 紫杉醇200 mg/m2 ,第1天 卡铂AUC 6,第1天,每3周重复 3. 多烯他塞75 mg/m2 ,第1天 卡铂AUC 6,第1天,每3周重复 4. 多烯他塞85 mg/m2 ,第8天 吉西他滨 1 000 mg/m2 ,第1、8天,每3周重复, 共6个周期 AUC: Area under the curve 对于不能耐受顺铂或有合并疾病时, NCCN推荐含卡铂和非铂方案如紫杉醇/卡铂、吉西 他滨/卡铂、多烯他塞/卡铂和多烯他塞/吉西他滨方案。有184 肿瘤 2008年3月,第28卷大量 证据提示多烯他塞/顺铂和吉西他滨/顺铂疗效不差于长春瑞滨/顺铂方案;对晚期患者,含卡 铂方案同样有效,目前的证据有ECOG1594、TAX 326等随机期临床研究 13214 。Pujol等 15 比较 多烯他塞/吉西他滨与长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC疗效,发现两方案疗效相似,前者中位生存 期为11. 3个月, 1 年生存率为47%,均与后者的9. 8 个月和43%相似。含铂方案推荐辅助化疗周 期数为4个,而多烯他塞/吉西他滨的方案数为8个。 6 放疗的原则 本次NCCN指南对放疗的原则进行了修订,放疗的剂量较前有所增加,因为有证据提示提高放疗 的剂量能提高放疗的效果。Chen等 16 采用高剂量适形放疗处理35例内科不可切除T123N0M0 患 者,放疗剂量在63102. 9 Gy之间,全组中位生存期为31月, 5年生存率为21%。进一步发现,放疗 剂量92. 4 Gy时无论是无进展生存期还是总生存期均较 92. 4 Gy时要好( P 0. 10) ,生存有 改善的趋势。NCCN推荐放疗的剂量要根据术中情况和疾病范围等来制定(表2) 。需要提醒的 是,表2中推荐放疗剂量不是普通放疗机器尤其是60Co放疗机可以进行的,对放疗设备提出了较 高的要求。 表2 放疗原则与剂量 治疗方式总剂量/Gy 分割剂量/Gy 术前4550 1. 82. 0 术后 切缘阴性50 1. 82. 0 癌侵犯LN包膜外5460 1. 82. 0 镜下切缘阳性6066 巨大残留肿瘤至70 根治性放疗 单纯放疗至83. 8 (体积 25%) 1. 82. 0 至77. 4 (体积25% 36% ) 2. 15 同步放化疗(主要为 紫杉醇/卡铂) 至74 2 7 晚期NSCLC的治疗方案 对于孤立性脑转移患者,在脑瘤手术切除后,NCCN指南将原来的“ 放疗”改为“ +放疗”, 将放疗定义为全脑放疗或立体定向放疗。将晚期和复发NSCLC患者根据PS评分,分为2组即PS 01分组和PS 2分组。对于PS 01组患者,若符合贝伐单抗使用标准(即非鳞癌、无脑转移、 无咯血及非应用抗凝治疗) ,建议采用贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂方案治疗;而对于不适用贝 伐单抗治疗和PS 2 组患者,建议采用化疗。贝伐单抗除了用于维持治疗外,不推荐单独应用。 将这类患者根据PS评分进行分类,主要是考虑到临床贝伐单抗应用的需求。无论是ECOG4599还 是BO17704研究,研究对象中均