2009年nccn止吐指南解读

NCCN 止吐临床实践指南（2009 V.4.）解读 孙元珏，姚阳 200233 上海，上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科 【关键词】 CINV；止吐药物治疗；5-HT 3受体拮抗剂；NK-1 受体拮抗剂 化疗是恶性肿瘤主要治疗方法之一，而恶心、呕吐又是最常见的化疗不良反应之一。 急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道 粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导 致化疗药物减或中止化疗，严重影响治疗效果。因此，尽可能预防和减轻化疗诱发的恶心、 呕吐，是保证化疗顺利进行的重要环节之一。 美国国家癌症综合网络（National Comprehansive Cancer Network，NCCN）是由美 国 21 家综合性癌症中心组成的非营利性学术联盟，其制订的NCCN 肿瘤学临床实践指南 不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，目前也已成为全球各国肿瘤临床实践中应用最为广 泛的指南。由于目前抗肿瘤药物日新月异，止吐药物和治疗方案也发展迅猛，因此，2009 年 NCCN 已对止吐临床实践指南进行了第 4 次更新，本文就第 4 版指南进行详细解读，帮助 国内肿瘤专科医师更全面、更透彻地了解当今防治肿瘤放、化疗引起的恶心、呕吐的新理 念、新方法、新药物，进一步规范我国的止吐治疗。 1.化疗诱导的恶心、呕吐（Chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV）1.1 CINV 的分类 CINV 按照发生的时间，可分为预期性、急性和迟发性三大类 1。 预期性（anticipatory）CINV 指既往化疗中出现过难以控制的 CINV 的患者，在下一 周期化疗开始前即发生恶心、呕吐，见于 18%-57%有过化疗的患者,恶心比呕吐更常见 2,3。 年轻患者更容易发生预期性 CINV，其原因可能是他们比老年患者既往接受的化疗更强烈， 或呕吐控制不佳有关 4。此类 CINV 与疾病本身、化疗方案无关，精神心理因素是其主要原 因 5，与以往化疗 CINV 控制不良有关，一旦发生，现有止吐药物治疗基本无效，可采取镇 静、行为调节、系统脱敏等治疗手段。 急性（acute）CINV 通常在使用化疗药物后 24h 内发生，5-6h 达到高峰，可能持续 18h 以上，之后停止呕吐或转为慢性呕吐。此类 CINV 程度最为严重，与化疗药物导致的肠 2 嗜铬细胞释放 5-羟色胺（5-HT）有关。5-HT 3受体拮抗剂联合糖皮质激素是常用的治疗方 案，急性症状若不能及时有效控制，则会增加迟发性（delayed）CINV 的发生风险，并增 加以后止吐治疗的难度。 迟发性（delayed）CINV 一般发生于化疗后 24-48h，有时可持续 1 周，有研究表明约 40%-50%的化疗患者会出现此类反应 6。多发生在使用顺铂、卡铂、环磷酰胺和/或阿霉素 等药物化疗间期。此类反应发生晚、持续时间较长、症状相对较轻，在临床上易被忽视， 对患者的后续化疗、营养状况及生活质量影响较大。其发生机制不明，可能与 P 物质介导、 血脑屏障受损、胃肠动力减退及肾上腺激素分泌等因素有关 7。 1.2 CINV 的发生机制 目前认为 CINV 主要通过以下途径引起：一是化疗药物刺激胃肠道，嗜铬细胞释放神经 递质，神经递质与相应受体结合，由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐；二是 化疗药物及其代谢产物直接刺激化学感受器激发区（CTZ） ，进而传递至呕吐中枢引发呕吐； 三是感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性 CINV5。 导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、5-羟色胺、P 物质等，其中多巴胺、5-羟 色胺、P 物质是与 CINV 最相关的 3 种神经递质，分别与相应的多巴胺受体 2、5-HT 3受体、 NK-1 受体结合，刺激 CTZ 和呕吐中枢，诱发呕吐反应 8。 1.3 CINV 的影响因素 影响恶心、呕吐的因素分药物和非药物亮点。药物因素与化疗药物致吐作用的强弱、 药物单次剂量、用法以及既往化疗是否合理有效应用止吐药物等有关。依据致吐强度 2009 年 NCCN 止吐临床实践指南第 4 版将常用抗肿瘤药物分为高度、中度、低度、极低度 4 级 （表 1,2） 9,10。非药物因素包括年龄、性别、酒精摄入耐受量、妊娠期呕吐程度、既往 化疗恶心呕吐程度等。通常年轻、女性、酒量差、既往妊娠呕吐反应重、既往化疗恶心呕 吐控制不良的患者，恶心、呕吐的风险增大 11-13。大约 70%-80%接受化疗的癌症患者体验 过恶心、呕吐 14,15，10%-44%的患者体验过预期性恶心、呕吐 16-19，恶心比呕吐往往更常 见 20。 表 1 抗肿瘤药物（静脉）致吐风险分级 9,10 致吐水平 呕吐频率（%） 药物及剂量 高度 90 AC(阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺) 卡莫司汀250 mg/m 2 顺铂50 mg/m 2 环磷酰胺1,500 mg/m 2 3 氮烯咪胺 氮芥 链脲霉素 中度 30-90 阿地白介素12-15 百万 u/ m2 氨磷汀300 mg/m 2 三氧化二砷 阿扎胞苷 苯达莫司汀 白消安（马利兰）4 mg/d 卡铂 卡莫司汀250 mg/m 2 顺铂50 mg/m 2 克罗拉滨 环磷酰胺1,500 mg/m 2 阿糖胞苷200 mg/m 2 放线菌素 D（更生霉素） 柔红霉素 阿霉素 表阿霉素 伊达比星 异环磷酰胺 干扰素 10,000 u/m 2 伊立替康 美法兰50 mg/m 2 甲氨蝶呤 250-1,000 mg/m 2 奥沙利铂75 mg/m 2 替莫唑胺 低度 10-30 氨磷汀300 mg 阿地白介素12 百万 u/ m2 阿糖胞苷（低剂量）100-200 mg/m 2 多西他赛 脂质体阿霉素 依托泊甙 氟尿嘧啶 吉西他滨 干扰素 5000 10,000 u/m 2 伊莎匹隆 甲氨蝶呤250 mg/m 2 1,000 mg/m 2 丝裂霉素 紫杉醇 白蛋白紫杉醇 培美曲塞 喷司他丁 拓扑替康 4 极低度 10 阿仑单抗 门冬酰胺酶 贝伐单抗 博莱霉素 硼替佐米 西妥昔单抗 克拉屈滨 阿糖胞苷100 mg/m 2 地西他滨 白介素-2 融合毒素 右丙亚胺 氟达拉滨 吉妥珠单抗奥唑米星 甲氨蝶呤50 mg/m 2 奈拉滨 帕尼单抗 培门冬酶 利妥昔单抗 替西罗莫司 曲妥珠单抗 戊柔比星 长春花碱 长春新碱 长春瑞滨 表 2 抗肿瘤药物（口服）致吐风险分级 止吐药物使用推荐 药物及剂量 预防性使用 白消安（马利兰） （4 mg/d） 环磷酰胺（100 mg/m 2/d） 依托泊甙 洛莫司汀（单日） 甲基苄肼 替莫唑胺（75 mg/m 2/d） 选择性使用 贝沙罗汀 白消安（马利兰） （4 mg/d） 卡培他滨 苯丁酸氮芥 环磷酰胺（100 mg/m 2/d） 达萨替尼 厄洛替尼 依维莫司 氟达拉滨 吉非替尼 5 羟基脲 伊马替尼 拉帕替尼 来那度胺 美法兰（低剂量） 巯嘌呤 甲氨蝶呤 尼洛替尼 索拉非尼 舒尼替尼 替莫唑胺（75 mg/m 2/d） 沙利度胺 硫鸟嘌呤 拓扑替康 维甲酸 伏立诺他 2.NCCN 指南止吐治疗的原则 接受中、高度致吐风险化疗的患者在化疗结束后恶心、呕吐仍可能持续 3-4 天，化疗 周期中呕吐风险较高的时期需要积极、合理的止吐治疗。口服和静脉止吐治疗的疗效相似， 需要注意特殊止吐药本身的不良反应。止吐药的使用应根据化疗药物的致吐风险、既往使 用止吐药的经验以及患者因素等决定。此外，患者其他潜在的致吐因素还有完全性或不全 性肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱（高钙血症、高血糖、低钠血症） 、尿毒症、 阿片类麻醉药物的使用，以及肿瘤本身、化疗本身、糖尿病等因素导致的胃部疾病，精神 心理因素（焦虑、预期性恶心呕吐）等。多药方案化疗诱发的恶心、呕吐，其治疗方案要 基于致吐风险最高的药物制订，除了使用 H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂外，还需要防治与 恶心容易混淆的消化不良症状。 3.2009 年 NCCN 止吐指南更新概要 2009 年 NCCN 止吐临床实践指南第 4 版与第 3 版相比，增加了防治口服化疗呕吐和其 他抗肿瘤药物致吐风险分级的新内容，如克罗拉滨、干扰素 10,000 u/m 2、替莫唑胺， 被增补入中度致吐风险药物中；阿地白介素 1，200 万 u/m2被增补入低度致吐风险药物中； 培门冬酶被增补入极低度致吐风险药物。 4.化疗呕吐防治指南 4.1 高度致吐风险静脉化疗（2A 类证据） 高度致吐风险静脉化疗前推荐 NK-1 受体拮抗剂、地塞米松、5-HT 3受体拮抗剂联合止 6 吐治疗（1 类证据） 。NK-1 受体拮抗剂首推阿瑞吡坦 125 mg 第 1 天口服或其前体药物福沙 吡坦 115 mg 第 1 天静脉注射、第 2-3 天应用阿瑞吡坦每天 80 mg 口服；地塞米松 12 mg 第 1-4 天口服或静脉注射；4 种 5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼、多拉司琼、格拉司琼、昂丹 司琼控制急性呕吐疗效的作用相似，首选帕洛诺司琼 0.25 mg 第 1 天静脉注射（2B 类证据） 。在三药联合基础上，可根据患者实际情况合用镇静剂罗拉西泮（氯羟安定） 、H 2受体拮抗 剂或质子泵抑制剂。 4.2 中度致吐风险静脉化疗（2A 类证据） 中度致吐风险静脉化疗第 1 天推荐 NK-1 受体拮抗剂、地塞米松、5-HT 3受体拮抗剂联 合止吐治疗。NK-1 受体拮抗剂推荐阿瑞吡坦 125 mg 第 1 天口服或其前体药物福沙吡坦 115 mg 第 1 天静脉注射。地塞米松 12 mg 第 1 天口服或静脉注射。5-HT 3受体拮抗剂推荐多拉 司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼（1 类证据） 。阿瑞吡坦与地塞米松、5-HT 3受体 拮抗剂联合可选择性用于致吐性高于其他同类药物的卡铂、顺铂、阿霉素、表阿霉素、异 环磷酰胺、伊立替康、甲氨蝶呤等化疗的患者。在三药联合基础上，可根据患者实际情况 合用镇静剂罗拉西泮（氯羟安定） 、H 2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。 若化疗第 1 天已用阿瑞吡坦，第 2-3 天推荐继续予阿瑞吡坦 80 mg 每天口服，必要时 每日合用地塞米松 12 mg 口服或静脉注射。此外，还可选用地塞米松或 5-HT3受体拮抗剂 （多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼） ，不推荐帕洛诺司琼用于化疗第 2-3 天。必要时合用罗 拉西泮（氯羟安定） 、H 2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。 4.3 低度或极低度致吐风险静脉化疗（2A 类证据） 低度致吐风险静脉化疗不推荐使用 5-HT3受体拮抗剂，只需选用地塞米松、甲氧氯普 胺、氯丙嗪中任何一种药物，必要时合用罗拉西泮（氯羟安定） 、H 2受体拮抗剂或质子泵抑 制剂。极低度致吐风险化疗无需常规预防用药。使用氯丙嗪需要监测肌张力，如果出现肌 张力异常推荐每 4h 或 6h 口服或静脉注射苯海拉明 25-50 mg。 4.4 口服化疗（2A 类证据） 需要预防性止吐的口服化疗前推荐口服 5-HT3受体拮抗剂（多拉司琼、格拉司琼、昂 丹司琼） ，必要时合用罗拉西泮（氯羟安定） 、H 2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。使用白消安 （马利兰） 、卡培他滨等选择性使用止吐药物的口服化疗药物前推荐口服甲氧氯普胺或氯丙 嗪，必要时合用罗拉西泮（氯羟安定） 、H 2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。持续恶心、呕吐者 口服 5-HT3受体拮抗剂（多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼） 。口服与静脉化疗联合应用者， 应该使用静脉化疗推荐的止吐治疗。多个口服化疗药物联合应用，致吐风险可能增加，需 7 要预防性止吐治疗。 4.5 爆发性 CINV 的治疗（2A 类证据） 爆发性呕吐是指预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐。爆发性呕吐预防比治疗更 重要，也更容易。治疗爆发性呕吐的一般原则是联合应用不同作用机理的其他有止吐作用 的药物,包括氯丙嗪、异丙嗪、甲氧氯普胺、氟哌啶醇、罗拉西泮（氯羟安定） 、多拉司琼、 昂丹司琼、格拉司琼、屈大麻酚、大麻隆、地塞米松、奥氮平（2B 类证据） ，其中多巴胺 受体拮抗剂如甲氧氯普胺、氟哌啶醇、皮质激素、罗拉西泮（氯羟安定）等是治疗爆发性 呕吐的必需用药，大麻隆已被 FDA 批准用于对传统止吐治疗无效的患者。治疗爆发性呕吐 强调按时给药，而不是按需给药。使用后若恶心、呕吐得到控制，继续原方案治疗，若恶 心和/或呕吐未能控制，应使用高一级止吐治疗。若频繁呕吐使患者无法口服止吐药物，直 肠或静脉用药较为合适，同时需要保证足够的入液量，注意防治电解质紊乱。使用止吐药 物需在下一周期化疗前再次评估，注意各种与爆发性呕吐相关的非化疗因素，诸如脑转移、 电解质紊乱、肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常以及其他合并症。 无论是在化疗第 1 天还是化疗后，止吐方案疗效不佳时推荐采取以下措施：既往未 用阿瑞吡坦者可加用该药；加用其他止吐药物如多巴胺受体拮抗剂（甲氧氯普胺或氟哌 啶醇） ；调整 5-HT3受体拮抗剂使用的强度或频率，或换用其他 5-HT3受体拮抗剂；如 果患者接受的是姑息性治疗，可以考虑使用其他疗效相似、致吐风险小的化疗方案；止 吐药物同时合用抗焦虑药物。 在下一周期化疗前，需要重新评估本次化疗止吐方案的疗效，疗效不佳需要更换止吐 药物。如果患者无法区分胃灼热感与恶心，或出现消化不良症状，可以考虑予质子泵抑制 剂、H 2受体拮抗剂制酸治疗。 5. 放疗诱导的恶心、呕吐（Radiation-induced nausea and vomiting,RINV） 防治指南（2A 类证据） 预防 RINV 的关键是放疗部位和放疗是否合并化疗，放化疗联合应用时可参考 CINV 的 防治指南。上腹部放疗推荐每天口服昂丹司琼 8 mg bid-tid 或格拉司琼 2 mg qd，必要时 可每天口服地塞米松 4 mg。全身放疗推荐每天口服昂丹司琼 8 mg bid-tid，或格拉司琼 2 mg 口服或 3 mg 静脉注射（2B 类证据） ，必要时每天口服地塞米松 2 mg tid21-23。其他部 位放疗不推荐预防用药，出现爆发性呕吐推荐每天口服昂丹司琼 8 mg bid-tid。 6.预期性呕吐的防治（2A 类证据） 第 1 次化疗采取最佳的止吐治疗是防止预期性呕吐的关键。行为治疗包括放松疗法 24- 8 26、系统脱敏，催眠、遐想，音乐治疗，其他治疗还有针灸、指压和药物治疗。药物治疗 目前推荐从治疗前一晚开始口服阿普唑仑 0.25-0.5 mg tid 或在治疗前一晚和当天早晨口 服罗拉西泮（氯羟安定）0.5-2 mg。对于身体虚弱或合并晚期肝病的老年患者，阿普唑仑 治疗焦虑的起始剂量通常为每天口服 0.25 mg bid-tid，根据临床实际需要，该剂量可逐 渐增加。需要注意的是老年人对苯二氮卓类药物特别敏感，当阿普唑仑需要减量或停药时， 剂量应逐渐减少。 7.处理多日化疗呕吐的治疗原则（2B 类证据） 对于中、高度致吐风险的化疗，5-HT 3受体拮抗剂推荐在每天化疗前最先使用，地塞米 松每天口服或静脉使用 1 次；对迟发性呕吐风险较高的化疗，地塞米松在化疗结束后再使 用 2-3 天。若化疗方案中已包含皮质激素类药物，不推荐加入地塞米松。静脉用帕洛诺司 琼推荐在 3 天方案的化疗开始前使用，避免了在多日化疗中需要每日使用第一代口服或静 脉用 5-HT3受体拮抗剂的烦琐。帕洛诺司琼 0.25 mg 重复静脉注射是安全的，虽然单次剂 量 0.75 mg 与 0.25 mg 相比不会出现更严重、持续时间更长的不良事件 27-29，但在多日 化疗中，帕洛诺司琼究竟是否应每天使用目前尚不明确。阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐 风险或迟发性呕吐风险的多日化疗,应当在第 1 天化疗前 1h 口服 125 mg，可以和 5-HT3受 体拮抗剂和地塞米松合用。化疗开始后第 2-3 天口服阿瑞吡坦 80 mg qd，也可与地塞米松 合用。期临床试验数据显示，多日化疗后第 4 和 5 日再次口服阿瑞吡坦 80 mg qd 仍然是 安全的，但第 3 天后阿瑞吡坦一次性给药是否能提高控制恶心、呕吐的疗效目前尚不明确。 需要指出的是，福沙吡坦 115 mg 静脉注射仅在化疗第 1 天可替换阿瑞吡坦 125 mg 口服。 8.止吐药物的研究进展 8.1 奥氮平 奥氮平是一种最常用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，NCCN 自 2007 年一直推荐使用该药作为化疗的止吐药。奥氮平半衰期长达 31-37 小时，用法为 2.5- 5mg 口服，每天 2 次(2B 类)。奥氮平适用于阿片类药物引起的慢性恶心和中、高度致吐风 险的迟发性 CINV。在期临床试验中，奥氮平对接受环磷酰胺+阿霉素顺铂方案化疗的 患者控制急性和迟发性呕吐有效 30,31，其他研究也显示了其治疗迟发性、难治性恶心、呕 吐的价值 32-35。最常见不良反应是嗜睡和体重增加，长期服用奥氮平有增加 2 型糖尿病患 者高血糖、高血脂风险，还有可能增加老年痴呆等相关精神病患者的死亡风险。 8.2 帕洛诺司琼 20 世纪 90 年代初，5-HT 3受体拮抗剂的问世对抗肿瘤药物的止吐治疗 起到了里程碑式的作用，这类药物现已成为化疗止吐的标准治疗。已批准上市的昂丹司琼、 格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼 4 种 5-HT3受体拮抗剂对控制肿瘤化疗相关的急性恶心、 9 呕吐疗效相似，不良反应轻且发生率较低，与地塞米松合用能增强止吐疗效。帕洛诺司琼 是瑞士 Helsinn Healthcare SA 公司研发的第 2 代长效、高选择性 5-HT3受体拮抗剂，与 5-HT3受体的结合力是其他第 1 代拮抗剂（昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼）的 30-100 倍， 半衰期长达 40h，显著优于第 1 代拮抗剂。因此，帕洛诺司琼预防延迟性呕吐明显优于其 他 5-HT3受体拮抗剂 28。帕洛诺司琼商品名 Aloxi（阿乐喜）是 FDA 在 2003 年 7 月 25 日 第 4 个批准上市的 5-HT3受体拮抗剂，也是第一个批准用于中度致吐风险化疗引起的迟发 性恶心、呕吐的药物，批准适应证为预防中、高度致吐风险的急性 CINV 和中度致吐风险的 迟发性 CINV（1 类证据） 36。FDA 批准帕洛诺司琼单次静脉注射用于化疗第 1 天，化疗第 2-3 天是否应该重复使用帕洛诺司琼目前并没有充足的文献支持。总之，帕洛诺司琼与 5- HT3受体结合具有亲和力和选择性高的特点且半衰期长，1 次给药止吐作用时间可持续 6 天， 与第 1 代 5-HT3受体拮抗剂相比优势在于预防迟发性 CINV，由于用药剂量低，使用方便且 副作用少，明显提高了化疗的安全性和顺应性。因此，目前帕洛诺司琼已被 MASCC、ASCO、NCCN、ESMO、SAOC 等多个著名的国际学术组织列入止吐的标准治疗方案。 8.3NK-1 受体拮抗剂 P 物质是一种能够与化学感受器触发中心、孤束核和胃肠道神经激肽 （Neurokinin，NK）受体结合的神经肽。P 物质和 NK 同属于速激肽家族，速激肽受体有 NK-1、NK-2、NK-3，其中 P 物质与 NK-1 的亲和力最强。P 物质与 NK-1 受体结合参与急性 和迟发性呕吐，选择性 NK-1 受体拮抗剂能够与 P 物质竞争 NK-1 受体，起到预防和治疗止 吐的作用。NK-1 受体拮抗剂预防急性 CINV 的作用与 5-HT3受体拮抗剂相当，对迟发性呕吐 疗效更优且止吐疗效无性别差异。2003 年 3 月美国默克公司研发的第 1 个 NK-1 受体拮抗 剂阿瑞吡坦（商品名：Emend）正式上市进入临床，与 5-HT3受体拮抗剂、地塞米松合用， 治疗中、高度致吐风险化疗引起的急性和迟发性呕吐，显著提高了急性和迟发性呕吐的控 制率 37,38，但对控制恶心仍不够理想。 9.结语 自 2003 年第 2 代 5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼和第 1 个 NK-1 受体拮抗剂阿瑞吡坦批 准上市后，为化疗相关急性恶心、呕吐的预防和治疗提供了更强有力的武器，控制迟发性 呕吐也有了新突破。预期性和难治性 CINV 目前仍未得到有效控制，仍是下一步需要解决的 难题。NCCN 以循证医学为准则，每年更新止吐临床实践指南，我们通过学习和借鉴，不断 更新知识和理念，结合中国临床实际，做好 CINV 得规范化、个体化治疗。 10 参考文献 1.Licitra L,Spinazze S,Roila F.Antiemetic therapyJ.Crit Rev Oncol Hematol,2002,43(1):93-101. 2.Moher D,Arthur AZ,Peter JL.Anticipatory nausea and/or vomiting in chemotherapy patients.Cancer Treat Rev,1984,11:257-264. 3.Jacobsen PB,Redd WH.The development and management of chemotherapy-related anticipatory nausea and vomiting.Cancer Invest,1988,6:329-336. 4.Morrow GR.Clinical characteristics associated with the development of anticipatory nausea and vomiting in cancer patients undergoing chemotherapy treatment.J Clin Oncol,1984,2:1170-1176. 5.林千鹤子.抗癌药物毒副反应的对策J.日本医学介绍，2001，22（11）：491-493. 6.Dranitsaris G,Leung P,Ciotti R,et al.A multinational study to measure the value that patients with cancer place on improved emesis control following cisplatin chemotherapyJ.Pharmacoeconomics,2001,19(9):955-967. 7.Rolia F,Donati D,Tamberi S,et al.Delayed emesis:Incidence,pattern,prognostic factors and optimal treatmentJ.Support Care Cancer,2002,10(2):88-95. 8.Gralla RJ.New agents,new treatment and antiemetic therapy.Semin Oncol,2002,29(1 suppl 4):119-124. 9.Hesketh PJ,Kris MG,Grunberg SM,et al.Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy.J Clin Oncol,1997,15(1):103-109. 10.Grunberg SM,Osoba D, Hesketh PJ,et al.Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity-an update.Support Care Cancer,2005,13:80-84.Epub 2004 Dec 14. 11.Morrow GR.The effect of a susceptibility to motion sickness on the side effects of cancer chemotherapy.Cancer,1985,55(12):2766-2770. 12.Osoba D,Zee B,Pater J,et al.Determinants of postchemotherapy nausea and vomiting in patients with cancer.Quality of Life and Symptom Control Committees of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.J 11 Clin Oncol,1997,15(1):116-123. 13.Doherty KM.Closing the gap in prophylactic antiemetic therapy:patient factor in calculating the emetogenic potential of chemotherapy.Clin J Oncol Nurs,1999,3(3):113-119. 14.Morran C,Smith DC,Anderson DA,et al.Incidence of nausea and vomiting with cytotoxic chemotherapy:A prospective randomized trial of antiemetics.Br Med J,1979,1:1323-1324. 15.Jenns K.Importance of nausea.Cancer Nurs,1994,17:488-493. 16.Nesse RM,Carli T,Curtis GC,et al.Pretreatment nausea in cancer chemotherapy:A conditioned response?Psychosom Med,1980,42:33-36. 17.Wilcox PM,Fetting JH,Nettesheim KM,et al.Anticipatory vomiting in women receiving cyclophosphamide,methotrexate,and 5-FU(CMF) adjuvant chemotherapy for breast carcinoma.Cancer Treat Rep,1982,66:1601-1604. 18.Carey MP,Burish TG.Anxiety as a predictor of behavioral therapy outcome for cancer chemotherapy patients.J Consult Clin Psychol,1985,53:860-865. 19.Morrow GR,Lindke J,Black PM.Predicting development of anticipatory nausea in cancer patients:Prospective examination of eight clinical characteristics.J Pain Symptom Manag,1991,6:215-223. 20.Hickok JT,Roscoe JA,Morrow GR,et al. 5-hydroxytryptamine-receptor antagonists versus prochlorperazine for control of delayed nausea caused by doxorubicin:a URCC CCOP randomised controlled trial.Lancet Oncol,2005,6:765- 772.Epub 2005 Sep 13. 21.National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(SC19),Wong RK,Paul N,Ding K,et al.5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonist with or without short-course dexamethasone in the prophylaxia of radiation induced emesis:a placebo-controlled randomized trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(SC19).J Clin Oncol,2006,24(21):3458-3464. 22.Belkacemi Y,Ozsahim M,Pene F,et al.Total body irradiation prior to bone marrow transplantation:Efficacy and safety of granisetron in the prophylaxis and control of radiation-induced emesis.Int J Radiation Oncol Biol 12 Phys,1996,36:77-82. 23.Okamoto S,Takahashi S,Tanosaki R,et al.Granisetron in the prevention of vomiting induced conditioning for stem cell transplantation:A prospective rndomized study.Bone Marrow Transplant,1996,17:679-683. 24.Ezzo J,Vickers A,Richardson MA,et al.Acupuncture-point stimulation for chemotherapy-induced nausea and vomiting.J Clin Oncol,2005,23:7188-7198. 25.Morrow GR, Morrell C.Behavioral treatment for the anticipating nausea and vomiting induced by cancer chemotherapy.N Engl J Med,1982,307:1476-1480. 26.Redd WH,Andrykowski MA.Behavioral intervention in cancer treatment:Controlling aversion reactions to chemotherapy.J Consult Clin Psychol,1982,50:1018-1029. 27.Eisenberg P,Figueroa-Vadillo J,Zamora R,et al.Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron,a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist:results of a phase ,single-dose trial versus dolasetron.Cancer,2003,98:2473-2482. 28.Aapro MS.Palonosetron as an anti-emetic and anti-nausea agent in oncology.Ther Clin Risk Manag,2007,3(6):1009-1020. 29.Gralla RJ,Lichinitser M,Van Der Vegt S,et al.Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy:results of a double-blind randomized phase trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron.Ann Oncol,2003,14:1570-1577. 30.Navari RM,Einhorm LH,Loehrer PJ,et al.A phase trial of olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting(CINV)(abstract).ASCO Annual Meeting Proceedings(post-meeting edition).J Clin Oncol,2004,22:8046. 31.Navari RM,Einhorm LH,Passik SD,et al.A phase of trial olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting:a Hoosier Oncology Group study.Support Care Cancer,2005,13:529-534.Epub 2005 Feb 8. 32.Srivastava M,Brito-Dellan N,Davis MP,et al.Olanzapine as an antiemetic in refractory nausea and vomiting in advanced cancer.