膝骨性关节炎易感性与相关基因多态性研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 膝骨性关节炎易感性与相关基因多 态性研究进展 【关键词】膝骨性关节炎；易感 性；基因多态性 中国论文网 /7/view-12992177.htm 中图分类号：R684.3 文献标识 码：ADOI：10.3969/j.issn.1003- 1383.2017.06.024 膝骨性关节炎（knee osteoarthritis， KOA）是一种常见于老 年人群的骨关节疾病，主要表现为滑膜 炎、进行性软骨损失、骨赘形成和软骨 下硬化为特征的慢性疾病。目前手术联 合非手术的综合治疗方式使 KOA 患者 生活质量有一定的改善，但因其发病缓 慢且病情易反复，该病致畸率仍颇高。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 KOA 已被认为是一种多因素（比如： 年龄、炎症、肥胖、损伤等）和多基因 型疾病，且有许多最新研究报道，其基 因位点的多态性极有可能增加了 KOA 的易感性。因此了解基因多态性与 KOA 易感性的关系，对 KOA 的诊断、 治疗及预后将会有重要的临床意义。笔 者就此做如下综述。 1 解整合素金属蛋白酶-12（a disintegfin and metalloprotease 12，ADAM-12）基因 ADAM-12 又名鼠融合素-，最 初由 Yagami 等发现，其定位于人的 10（q26.3）号染色体上。ADAM-12 是 一种具有细胞结合和细胞信号传导特性 的活性金属蛋白酶。研究发现，在 KOA 患者的血清中 ADAM12-S 蛋白高 度表达，且这种升高与疾病的严重程度 相关1，另有资料显示 24 ，ADAM- 12 基因的表达及其基因的突变与骨关节 炎密切相关，这初步提示，该分子基因 多态性很可能与 KOA 易感性相关。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 Poonpet 等5在一项评估 ADAM- 12（rs3740199）多态性与 KOA 在泰国 人群中的易感性之间是否存在相关性中 发现，ADAM-12 中的 rs3740199 位点 多态性与泰国男性患者的 KOA 易感性 相关，且其携带有 CC 基因型的个体罹 患 KOA 风险最高。在基于以中国汉族 人群的病例对照研究6发现，其基因位 点 rs3740199 的变化能显著影响中国汉 族人群患 KOA 的易感性。此外有研究 发现7，该分子位点 rs1871054 多态性 被发现和中国汉族人群罹患 KOA 易感 性显著相关。Wang 等8通过进一步的 研究同样发现，ADAM-12 基因内的 rs1871054 多态性是增加骨关节炎 （OA）易感性和严重性的风险因素。 截止目前关于 KOA 易感性与 ADAM- 12 基因多态性的报道和研究还尚少。 2 白介素因子基因 2.1 白介素-1（interleukin-1，IL- 1）基因 IL-1 作为一种常见的细胞因子， 其包含两种亚型，即 IL-1、IL-1，该 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 基因位于人 2 号染色体。IL-1 及其传导 通路在 KOA 的发生和发展中作用不容 忽视。该分子能通过不同途径影响软骨 的分解和合成代谢，从而引发软骨的代 谢失衡，最终导致 KOA 的发生。研究 表明 IL-1 位点基因多态性可增加 KOA 易感性9。有研究报道 10，IL-1 位 点 rs16944-511C/T、rs114363+3954C/T 和 rs1143627-31C/T 为单体型 TCT 和 CCC 时，罹患 KOA 风险性极大增加。 另外，Na 等 11首次报道 IL1R1 多态性 与中国西北汉族人群膝关节 OA 易感性 相关。目前虽然对该分子易感性与 KOA 研究较多，但得出的结果尚存在 争议12，究其原因可能是 KOA 在不 同群体、地域环境、性别及年龄等因素 都会对其造成一定的影响。 2.2 白介素-4（interleukin-4，IL- 4）基因 IL-4 是一种强的软骨保护性细 胞因子，该基因内的多态性可能是 OA 的危险因素。研究显示1314，OA 患者外周血中 sIL-4R 浓度明显高于健 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 康对照组，且与该病的严重程度成正相 关。这初步表明白介素-4 基因多态性与 KOA 易感性有关。Yigit 等15通过调 研了 202 名膝关节 OA 患者，同期抽取 180 名健康者做对照，通过分离基因组 DNA 并使用特异性引物的聚合酶链反 应方法，随后进行限制性片段长度多态 性（RFLP）分析测定 IL-4 基因 70 bp 可变数量的串联重复（VNTR）多态性。 研究显示，IL-4 基因内含子 3 VNTR 多 态性可能是土耳其研究人群中膝关节 OA 的遗传易感因素。 2.3 白介素-16（interleukin- 16，IL-16 ）基因 IL-16 是一种多效应细 胞因子，在炎症性疾病的病理生理过程 中起重要作用。IL-16 在与膝关节 OA 相关的滑膜炎和软骨破坏的发病中扮演 重要作用，且该细胞因子水平的变化与 疾病易感性和严重性有一定相关性，而 其表达水平主要受细胞因子编码基因中 的单核苷酸多态性的影响。说明该分子 基因多态性与膝关节 OA 易感性相关。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 Liu 等16在检测 IL-16 三个位点 （rs11556218、rs4778889、rs4072111） 单核苷酸多态性与原发性膝关节骨性关 节炎的易感性时发现，其携带有 T/G 基 因型在 rs11556218 中能大大降低原发性 膝关节 OA 的罹患风险，而含有 C/T 基 因型在 rs4072111 位点却增加了原发性 膝关节 OA 的发生风险。采用 Logistic 回归分析方法发现在 （rs4778889、rs11556218）为 TTT 单倍 型时，增加了原发性 KOA 的发生风险， 然而为 GCC 单倍型时，却显著降低了 原发性 KOA 的风险。这与 Luo 等17 研究结果现高表达趋势21，而 IL-6 的 转录和翻译水平又受其基因位点多态性 的调控，提示 IL-6 的基因多态性与 KOA 相关。国外部分研究指出22，在 分析老年人 IL-6 基因（SNP-572G/C） 启动子区域-572 部分的单核苷酸多态性 与 KOA 之间的关系时，发现 IL-6 基因 多态性与老年人 OA 的严重程度密切相 关，并且在 rs1800796 位点 GC 和 CC -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 基因型的个体中 IL-6 血清水平显著降低， 提示其可能对 KOA 患者具有一定的保 护作用。最近研究发现 IL-17 在炎症和 自身免疫疾病中的重要性正变得越来越 明显。另外，Han 等23 在一项关于 IL- 17A 和 IL-17F 单核苷酸多态性与韩国 人群对 OA 易感性的关系时发现，IL- 17AG-197A 的多态性可能与韩国人群发 生 OA 易感性密切相关。然而，IL- 17FT7488C 多态性与 OA 易感性之间并 没有发现相关性。 3 激肽 B2 受体基因（bradykinin B2 receptor，BDKRB2） 缓激肽是一种血管扩张剂和炎性 多肽。有学者报道，在 OA 患者的滑膜 液中能够检测到缓激肽，并且其表达水 平与滑膜炎的严重程度相关24。此外， 研究资料显示 BDKRB2 存在于人体滑 膜组织和滑膜细胞2526且长期缓激 肽刺激人类滑膜细胞能够导致 IL-6 和 IL-8 的释放增加27，从而诱发 KOA 的发生、发展。Chen 等28研究发现， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 BDKRB2+9/-9 多态性可以通过改变 TLR-2 表达来影响膝关节骨性关节炎的 促炎细胞因子水平变化。进一步的研究 还发现29， BDKRB2 +9/-9bp 多态性可 能作为骨关节炎的遗传调节剂，并在骨 关节炎的炎症过程中发挥重要作用。然 而，目前关于 BDKRB2 多态性与 KOA 易感性的作用机制仍不十分明了。 4 雌激素受体（estrogen receptor alpha，ER）基因 雌激素归属于类固醇类激素，ER 包含两种类型即：ER- 和 ER-。雌激 素在调节关节软骨代谢方面起着重要的 作用。其发挥生物学功能主要是通过其 受体所介导信号通路来完成。而 ER 表 达受其基因多态性的影响，提示 ER 基 因多态性与 KOA 易感性有关。Lee 等 30在研究雌激素受体 - 基因多态性与 韩国人群 KOA 的关系中发现，携带 A 等位基因或 AA 基因型的 rs1256049 位 点可显著增加 KOA 的罹患风险。Wang 等31在一项荟萃分析中发现， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 rs2234693 位点的多态性可增加 KOA 发 生风险。另外一项荟萃分析还发现该基 因位点 rs9340799 多态性极有可能与 OA 的罹患风险有关。以上研究结果与 Da 等32在一项病例-对照研究中得出 结论基本相符。因此，各项研究结果初 步提示，ER 基因多态性与 KOA 易感性 密切相关。 5 其他因子基因 KOA 易感性还和其他相关因子 的基因多态性密切相关，如基质金属蛋 白酶-3 （Matrix metalloproteinase，MMP-3）基因、瘦素 受体（leptin receptor，LEPR）基因和生 长分化因子-5（growth differentiation factor 5，GDF-5 ）基因。基质金属蛋白 酶家族包括 26 个成员，其中 MMP-3 与 KOA 的形成有关。Honsawek 等33 通过 200 例 KOA 患者和健康对照组 MMP-3 的位点 -1612 5A/6A 多态性的基 因型分布和等位基因频率统计研究时发 现，5A 或 6A 基因型在 KOA 患者与健 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 康组中无明显差异，提示该位点的基因 多态性对罹患 KOA 并无显著的差异性。 瘦素归属于蛋白质类激素，发挥其生物 学作用主要通过与其体内 LEPR 结合， 并能够调节关节软骨细胞代谢和参与免 疫炎症过程，进而影响 KOA 的病理生 理过程34。此外 Yang 等 35研究发现， LEPR（ rs1137101）的遗传变异与汉族 人群 KOA 易感性密切相关，该研究提 示其可能作为确定发生 KOA 风险的潜 在因素。GDF-5 基因含有 3 个内含子， 位于染色体 20（q11.2）上，全长跨度 21.43 kb。有学者认为，GDF-5 在 KOA 患者疾病的发生进展过程中的作用不容 忽视。基于一项病例对照研究的荟萃分 析发现36，在不同种族人群研究中， GDF-5（+104T/C）基因多态性是 KOA 患者的保护因