“休克肠”病理生理机制的初探

“休克肠” 病理生理机制的初探 1 缺血缺氧性损伤 大量动物实验和临床证实，烧伤、休克、重症胰腺炎、脓毒症后肠道可发生不同程度 的组织学和超微结构的改变，包括肠粘膜、粘膜下水肿、绒毛变短、肠上皮细胞分化、增 殖加快，甚至肠道细胞坏死、凋亡，引起这些改变的主要原因就 是肠道缺血缺氧。而引起 肠道缺血缺氧的因素很多，常见的有：腹腔内脏器血流低灌注、血流再分布所致肠系膜 血流减少；肠粘膜逆向血流交换网的氧回路缩短；组织氧需增加；组织氧摄取受损。 肠粘膜缺血不仅可导致组织内低氧，而且可激活内皮细胞、嗜中性粒细胞内各种酶如黄嘌 呤氧化酶(XO)，释放氧自由基，加重或加速再灌 注期间肠粘膜的损伤。除此之外，肠粘 膜损伤可因嗜中性粒细胞释放其物质如 弹性蛋白酶、溶酶体酶、细胞因子、补体、花生四 烯酸代谢产物、NO 及其它炎症介质，或肠 道细菌特殊营养物质如谷氨酰胺(Gln)、精氨酸 缺乏而加重(表 1)。 2 sIgA 分泌减少 分泌型 IgA(sIgA)(图 1)是肠道免疫屏障中体液免疫的重要组成部分。腹腔内脏器血流 下降不仅可使肠粘膜血流减少、固有层浆细胞的数量和质量下降，导致 IgA 单体分泌减少、 加工 IgA 双体和组配 sIgA 能力下降，而且由于肝血流减少，使肝上皮细胞和胆管上皮细胞 将 IgA 单体加工成 IgA 双体和组配 sIgA 能力下降，经胆汁分泌入肠腔的 sIgA 减少，被包 裹的 G-细菌数量减少，肠道免疫屏障功能减弱，从而导致细菌内毒素移位。有人发现严 重烧伤病人胆汁中 slgA 浓度和总量分别减少 95和 75。应激如糖皮质激素升高也可使 胆汁中 sIgA 浓度和总量明显下降，肠粘膜固有层浆细胞明显减少，几乎为零。肠道外全营 养（TPN）也可引起胆汁中 sIgA 减少、粘膜固有层中浆细胞减少。 3 肠道相关淋巴组织(GACS)防御能力下降 肠道相关淋巴组织(GACS)是肠道免疫屏障中细胞免疫的最主要组成部分， 包括由肠 腔外淋巴细胞如 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞 (M)、位于肠粘膜固有层集合淋巴结、肠系膜 淋巴结。肠道血流低灌注或低氧可引起肠粘膜中 M中加工，递呈抗原能力下降，使 Tc 活 性低下、Bc 反应能力下降，后者又可引起 slgA 分泌减少。此外，由于 M中功能受损， 制造淋巴因子和释放炎性介质能力下降，是导致肠腔内细菌内毒素移位至肠系膜淋巴结、 门体系统及其它肠道外脏器的重要原因之一。 4 肠腔内菌群失调，菌膜层破坏甚至丧失 肠粘膜血流灌注不足或低氧可使正常肠蠕动减慢、肠腔扩张、菌群失调、菌膜层破坏 甚至消失，需氧菌、兼性需氧菌生长旺盛，成为优势菌群，并可释放大量毒素，也是导致 细菌内毒素移位的重要机理之一。 5 粘膜酸中毒 在严重烧伤、创伤、脓毒症状态下，肠系膜血流下降可引起肠道局部氧供依赖性氧消 耗(supplydependent oxygen consumption，SDOC) ，后者则伴有组织的无氧代谢和组织 pH 的下降。Nelson et al 在狗实验中发现肠组织出现 SDOC 远早于其它组 织器官。Fink et al 在动物实验中发现只要组织(粘膜内)pH 不是很低，不会发 生异常增高的肠粘膜通透性或 严重的粘膜损伤。在临床观察中也发现只要粘膜 内 pH 正常，很少发生应激性溃疡、出血 和缺血性结肠炎。有肠源性细菌感染的病人常伴有长 时间肠粘膜内酸中毒。粘膜内 pH 下 降或酸中毒反映了肠粘膜组织氧合低下。由此可见，精确地监测组织(粘膜内)pH 可正常地 反映肠粘膜组织的氧合情况。 Fink et al 发现给猪输注脂多糖(LPS)可引起肠粘膜下降，同时伴有肠粘 膜酸中毒，以 及肠粘膜对各种亲水性溶质的通透性增加。虽然给予环氧化酶抑制剂如 ibuprofen、meclofenamate 治疗、有效的复苏、大剂量多巴酚丁胺可维持正常肠系膜血流， 部分减轻肠粘膜的酸中毒和肠道通透性，但不能完全防止粘膜酸中毒，因此，作者认为除 了肠系膜低灌注，微血管水平灌注调节功能的障碍可能是引起粘膜酸中毒的重要原因之一。 有人在猪内毒素血症模型中发现，尽管积极有效的复苏可使肠粘膜血流灌注和氧合正常， 但回肠粘膜仍可出现明显的酸中毒，提示组织低氧亦不可能是脓毒性实验动物脏器功能障 碍的唯一原因。 6 肝枯氏细胞、网状内皮系统清除细菌毒素能力下降 肝枯否细胞是机体最大组织吞噬细胞群。人体网状内皮系统(RES)主要由肝枯否氏细胞 (占 8090) 组成。因此，肝枯否氏细胞功能是反映机体整个防御能力的重要标志。正常 情况下，有少量的内毒素不断地透过肠粘膜进入门脉系统，但很快被肝 RES 清除。少量内 毒素的持续刺激作用可以维持肝枯否氏细胞的吞噬和抗原递呈能力，使其一直处于低水平 的活性状态，是机体维持正常代谢内环境、正常防御功能的重要自我保护现象。由于肝脏 的血供主要来自门脉系统(约占 70以上) ，因此，任何导致腹腔内脏血流灌注低下的损害 因素都可伴有不同程度的肝功能损害，尤其肝枯否氏细胞、RES 功能低下，使清除来自肠 道细菌毒素的能力下降，过多的内毒素不仅可直接损伤肝细胞，还可经肝静脉进入体循 环、肺和全身其他脏器，产生直接的细胞毒性作用；此外，肝枯否氏细胞、RES 受细菌、 内毒素过度刺激后，在杀灭和清除细菌毒素同时，被内毒素激活，可通过释放大量炎性 介质、细胞因子、花生四烯酸代谢产物、氧自由基等，使正常的生理性保护反应失去控制， 并相互介导、相互激活，形成不可控制的瀑布样炎性反应。同时过度放大的反应使局部病 变很快转变成为一个全身性的有害反应，导致机体出现代谢、生理、病理方面的异常变化， 从而导致继发性组织损伤、全身高代谢状态和分解代谢反应、SIRS 、脓毒症、多脏器功能 紊乱和 MODS。 7 白细胞系统介导性损伤 无论是显性还是隐匿性胃肠道损伤，由于胃肠道的大量细菌或毒素能连续不断地攻击 受损胃肠道粘膜层，并侵入或透过粘膜层，可引起粘膜下白细胞系统的持续激活。如果粘 膜下白细胞系统吞噬或清除了大量透过粘膜层的肠道或肠道内细菌、毒素本身就激活门脉 甚至全身性白细胞系统激活，即使门脉血内检测不出任何细菌或细菌毒素，粘膜下释放过 多的坏死组织碎片、细胞因子、花生四烯酸降解产物或其它炎性介质进入门脉系统可激活 肝 RES 和枯否氏细胞，并损害肝组织和肝功能。枯否氏细胞的激活和肝细胞的损害又可释 放各种因子和炎性介质不断进入体循环，从而可引起肝源性 MODS，其中肺是最先受累的 组织器官。Lorry et al 有趣地发现肝静脉是释放肿瘤坏死因子(TNF)的主要来源，且肠道喂 养可明显减少肝静脉对 TNF 的释放。肺白细胞系统在处理自身坏死组织同时，又可释放各 种炎性介质，并随血流进入动脉血导致肺源性 MODS。很显然，即使没有内毒素血症、菌 血症，隐匿性肠道损伤同样可引起肠源性 MODS。反之，其它脏器或全身性白细胞系统激 活同样可介导肠道粘膜损伤。PMN 和内皮细胞间的相互作用是 PMN 介导性脏器损伤中最 为重要的病理过程，可分为 3 个时相(每个时间均有不同的粘附分子家族参与) ：(1)低亲和 力过程，即内皮细胞上选择素(selectin E，P 和L) 的高表达； (2)高亲和力过程，即 PMN 坚固粘附，主要由内皮细胞粘附分子 ICAM1 和 PMN 表面粘附分子 CDllCDl8 复 合粘附分子介导；(3)跨内皮细胞迁移过程，主要由 ICAMl 参与。有研究表明，ICAM-1 是 PMN 介导细胞毒的主要物质，而 IL6、PAF 可明显上调 ICAM1 的作用。 8 炎性介质和细胞因子 虽然许多炎性介质可介导 SIRS 和 MOF，但研究发现二种激活 PMN 的肠源性介质是 血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)和白介素6(intrleukin6，IL 一 6)。 血小板活化因子(PAF)是一种内源性脂质介质，目前被认为是一种独特的细胞因子，具 有广泛的生物学活性，作用于多种细胞、组织和器官，参与了过敏性哮喘、内毒素休克、 急性炎症、缺血性心脑血管疾病、急性肺损害、急性肝损害、肾小球肾炎等多种疾病的病 理生理过程。PAF 是 80 年代以来继发现氧自基、前列腺素、血栓素 A2、白三烯等促炎介 质参与胃肠道粘膜损害以后，新发现的一种促溃疡形成介质。有研究证实，LPS 引起的肠 粘膜损伤由 PAF 介导。肠粘膜损伤的程度与肠组织中 PAF 含量呈正相关。不同 PAF 或 PAF 受体拮抗剂可明显减轻 PAF 和 LPS 引起肠粘膜损伤，减轻肠系膜缺血再灌注、急性 重症胰腺炎后的肠粘膜损伤，降低血和组织中 PAF 水平。静脉内直接输入 PAF 可引起肠 粘膜损伤。此外，在克隆氏病、溃疡性结肠炎、坏死性结肠炎等多种肠道疾病中，血浆和 组织中 PAF 水平明显升高。因此，PAF 在参与胃肠道粘膜损害的多种炎症介质中起“中心 放大”的介导作用。 白细胞介素-6(IL-6)是一种机体遭受伤害性应激后介导损伤后生理性急性相反应(APR) 的重要介质。但烧伤创伤、择期手术病人中持续高水平的 IL-6 可增加致残率或死亡率。 有研究表明手术和创伤后 IL-6 的重要来源是肠道，如腹主动脉夹闭手术期间和手术后，肠 系膜下静脉血中 IL-6 明显高于腔静脉血。Deitch 等在出血性休克鼠的门脉血或腔静脉血可 检出高水平 IL-6。由此可见，IL-6 在机体受到损害后似乎由胃肠道产生。其实，Meyer 等 已证实 IL-6 由肠道粘膜产生。 胃肠道也可产生其它细胞因子如 TNF、IL-1，但 PAF、IL-6 仍是与临床并发症关系最为密 切的细胞因子。例如，在严重创伤病人中，IL-6 在伤后立即升高，而 TNF 与非损伤组织比 较未见显著上升。Hoch 等研究显示血浆 IL-6、IL-8 水平的高低与创伤病人的损伤程度呈明 显正相关，但尚未能检测到血浆 LPS、IL-1，-2 甚至 TNF 的明显上升。Meade 等也有类似 结果，即伤后血浆 IL-6、IL-8 水平明显上升，而检测不出血浆 IL-1、TNF 甚至 LPS 水平， 且在合并有 ARDS 病人中高水平 IL-6、IL-8 可持续很长时间。Rosenbloom 等在患有 MOF 或疑有细菌感染的肝移植病人发现，器官衰竭的发生与血浆 IL-6 有关，而与血浆 IL- 1、TNF 水平无关。越来越多的资料提示 IL-6 是各种损伤后炎症反应的重要介质，是通过 激活 PMN、释放 PAF 介导组织损伤的。 9 ATP 耗竭 正如上述，ATP 耗竭是由于细胞内低氧、线粒体功能障碍如 ADP 底物水平磷酸化抑 制，或糖酵解通路中 GAPDH 活性抑制所致。酸中毒又可通过正反馈途径加速细胞内 ATP 耗竭，如抑制糖酵解通路中主要限速酶(如磷酸果糖激酶，PFK)或其它机理。有学者在体外 观察了慢性缺氧或应用糖酵解抑制物 2-脱氧葡萄糖(2-deoxyglucose)对 Caco-2BBE 单层细胞 的影响，结果发现当细胞内 ATP 仅降低 30时，Caco-2BBE 单层细胞的通透性就明显增 加，似乎与基于肌动蛋白的细胞骨架的紊乱有关，其确切机理尚不清楚。 10 营养不良、禁食或非自然营养方式 营养不良在住院病人中并非少见，尤其那些患有严重烧伤、大手术创伤、重症胰腺炎 等危重病人，不仅因胃肠进食有困难或医疗需要较长时间禁食的病人营养摄入明显不足， 而且在严重创伤应激时分解代谢旺盛，蛋白质在大消耗(负氮平衡) ，若再以葡萄糖作为补 充能量的主要来源，则极易发生营养不良尤其严重蛋白质营养不良。研究证实负氮平衡不 仅可引起肠粘膜萎缩、蛋白含量下降、粘液和 sIgA 分泌减少、肠道微生态紊乱，导致肠道 屏障功能低下，全身性免疫功能也可受以明显损害。虽然营养不良本身并不经常引起细菌 移位或感染，但可明显增加病人对感染的易感性和发生感染、脓毒症的危险性，尤其当病 人伴有影响道粘膜屏障功能或增加肠粘膜通透性的损伤因素如休克、复苏、内毒素血症、 急性重症胰腺炎、实验性使用酵母多糖、TNF、PAF 等时，可发生大量肠道细菌毒素移 位，给机体造成威胁。禁食是胃肠道摄入障碍、或因胃肠道疾病或外科手术或重危病人如 急性重症胰腺炎病人经常采用的有效的医疗处理手段之一，但禁食不当或禁食时间过长， 尤其是创伤情况下，很容易导致肠道粘膜功能低下和肠道细菌毒素移位。 全肠道外营养(TPN)是 60 年代后期迅速发展起来的一种替代胃肠道的营养补充途径，确为 那些因肠道内喂养无法达到营养支持目的或治疗需要暂时不能肠道喂养的病人，提供了有 效的营养补充。婴儿能赖此而正常发育，成人能得以生存并恢复正常的生活。它可以使胃 肠道处于功能性静息状态，从而有治疗某些胃肠道疾病的作用。由于 TPN 不经胃肠道而直 接进入血循环(经外周或中心静脉途径 )，是那些因解剖结构或功能上的原因而不能应用胃 肠道的病人唯一的营养供给途径。近几十年来，它的确为近代临床医学的发展作出了极为 重要的贡献；但过分强调 TPN 又是不可取的。大量研究表明长时间的 TPN 可引起肠道粘 膜萎缩、绒毛变短甚至脱落、隐窝变浅、肠粘膜通性增加、肠道免疫功能受损，从而肠道 内细菌和内毒素向肠系膜淋巴结和远离脏器发生移位，甚至发生肠源性菌血症、内毒素血 症和脓毒症。这不仅与营养配方中缺乏某些营养素如 Gln 有关，而且与胃肠道缺乏生理刺 激密切相关。食团或纤维团块刺激胃肠道，激活胃肠道神经内分泌免疫轴，促进神经 紧张素、胆囊收缩素等胃肠激素的合成和释放，调节胃、胆、胰、肠分泌，促进肋肠蠕动 及粘膜生长，防止细菌滞留及过度生长，并维持肠相关淋巴组织正常运作。 肠道喂养虽能刺激肠道粘膜生长、减少肠道细菌毒素移位，但喂养配方中，复方晶 体基酸远逊于完整蛋白，而完整蛋白又远逊于普通进食。事实上，要素饮食虽能满足机体 能量的需要、供应所需的蛋白质，但粘膜萎缩、细菌过度生长、免疫功能低下、细菌发生 移位的状况依然存在。研究表明，这与要素饮食中缺乏纤维素、Gln 等营养素有关。添加 纤维素、Gln 可明显改善上述状况。其中，Gln 可有效地减轻肠道粘膜萎缩、增加粘膜的 DNA 和蛋白含量、增强小肠和结肠细胞的活性、维持肠上皮细胞完整性，而且能对免疫进 行调理，改善肠腔内微生态环境，是维持肠相关淋巴组织和 slgA 合成的重要氨基酸。由于 Gln 的低溶解性、不稳定性、遇水易降解的缺点，不能直接添加到标准 TPN 溶液中。研究 表明性能稳定、无毒性的 Gln 二肽如丙氨酰谷氨酰胺、甘氨酰谷氨酰胺取代 Gln，可明显 弥补标准 TPN 的不足。上述研究结果表明营养不良可引起肠粘膜屏障功能的损害。 11 其它 无论是刚入院重度创伤、烧伤或重症胰腺炎病人，还是久往 ICU 的高危病人，广谱、 高效的抗生素为预防和治疗原发或继发性细菌感染、真菌感染发挥了积极的作用，但也为 这些病人带来了许多弊端。首先大剂量抗生素扰乱了肠道的正常微生态环境，杀死了正常 共生的厌氧菌，导致膜菌群和腔菌群失调、需氧致病菌大量繁殖；其次，由于肠道解剖特 殊性，加上抗生素弥散力差，肠道成了产生抗生素耐药菌的理想场的；此外，结肠内正常 共生厌氧菌不仅可发酵非消化性纤维，还可产生短链脂肪酸，后者是结肠上皮细胞的重要 能量合成底物和呼吸燃料，否则结肠上皮细胞功能发生障碍。这些均有损于肠道粘膜屏障 功能的恢复。其它如复苏不得力、或滥用影响腹腔脏器血流的缩血管物质或滥用免疫抑制 剂如糖皮激素等因素损害或加重肠道粘膜屏障功能。 参考文献 1 Herndon DN,Zeigler ST. Bacterial translocation after thermal injury Crit Care Med，1993；21(suppl2)：S50-S54. 2 Antonsson JB，Fiddian-Green RG. The role of the gut in shock and multiple sys tem organ failure Eur J Surg，1991；157(1)：3-12. 3 Thompson JS.The intestinal response to critical illnessAm J Gastroen terol，1995；90：190- 200.JP 4 Hersch M，Gnidec AA,Bersten AD，et alHistologic and ultrastructural changes in nonpulmonary ograns during early hyperdynamic sepsisSurgery,1990 ；107：397 -410. 5 Haglund USyntemin mediators released from the gut incritical illnessCrit Care Med，1993；21：S55-68. 6 Haglund U，Bulkley GB，Granger NDOn the pathophysiology Of intestinal ische mic injury.Acta Chir Scand, 1987:153：321-326. 7 AlverdyJC，Aoys EThe effct of dexamethasone and endotoxin administration o n biliary IgA and bacterial adherenceJ Surg Res，1992；53(5) ：450-454. 8 Nelson DP， King CE，Dodd SL，Schumacker PT，Cain SMSystemic and interinal l imits of O2 extraction in the dogJ Appl Physiol，1987；63：387-394. 9 Fink MP，Fiddian-Green RG Care of the gut in the critically illIn ：MarstonA ,ulkl