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文档简介

医用质谱仪 第 1部分:液相色谱 -质谱联用仪 标准编制说明 一、工作简况 1、 任务来源:写明任务来源(文件、文号及项目编号)。 根据 国家药监局 2018 年医疗器械行业标准制修订计划, 医用 质谱仪 第 1部分:液相色谱 -质谱联用仪 行业标准由北京市医疗器 械检验所等单位负责起草,全国医用临床检验实验室和体外诊断系统 标准化技术委员会归口。 2、 工作过程: 至少包括起草阶段、验证阶段、征求意见阶段、 审查阶段等重点时间节点。 2018年 4月 10日,在北京紫玉饭店召开了标准制修订启动会,成 立了起草小组。本标准的起草单位有 北京市医疗器械检验所、首都医 科大学附属北京同仁医院、卫生部临检中心、北京协和医院、广州市 金圻睿生物科技有限责任公司 ,会后由北京市医疗器械检验所起草完 成了第一版标准稿 。 2018年 5月 11日, 由 北京市医疗器械检验所 组织 召开了 医用质 谱仪 第 1部分:液相色谱 -质谱联用仪 行业标准起草讨论会。会议 当天有宁波美康、安捷伦、岛津、 Waters、 Sciex、 赛默飞、郑州安 图生物、铂金埃尔默医学诊断产品(上海)有限公司、广州金域医学、 成都品生等 11家单位 20多名代表参加,对标准所涉及到的问题进行了 充分的讨论。会后由北京市医疗器械检验所起草完善了第一版标准稿, 形成了 工作组讨论稿 。 2018年 5 月 29日 医用质谱仪 第 1 部分:液相色谱 -质谱联用 仪 ( 工作组讨论稿 )行业标准 讨论 会于在 北京 召开,北京市医疗器 械检验所等多家单位的 40 余人参加了讨论,参会人员来自企业、审 评、检测机构及医院等,具有广泛代表性。 解放军总医院从玉隆主任、 北京大学附属同仁医院刘向祎主任、协和医院邱玲 主任、南通大学王 惠民主任、 天津医科大学附属第二医院李忠 信教授、中国计量科学研 究院宋德伟博士、国家审评中心陈亭亭 等专家参加了本次标准讨论会。 会后根据专家组的意见又完善了工作组讨论稿,形成第二版标准草案。 2018年 6 月 -2018年 7 月,完成了标准的验证工作,参加验证的 单位有 北京市医疗器械检验所 、广州金域医学检验有限公司、 美康生 物科技股份有限公司 、上海爱博才思分析仪器贸易有限公司、 苏州新 波生物技术有限公司、中科院苏州医 工所天津工程技术研究院、岛津 企业管理(中国)有限公司、安捷伦科技有限公司、聚光科技(杭州) 股份有限公司、 waters 共 10家单位,包括了进口 企业、 国产企业以 及仪器使用企业。仪器型号包括单四极杆和三重四级杆 型的仪器, 约 10 种机型。在充分验证的基础上,根据验证数据我们再次完善标准 草案形成了行业标准征求意见稿。 征求意见阶段: 2018 年 7 月 -2018 年 9月 审查阶段: 二、标准编制原则和确定标准主要内容的论据 1、标准制定的意义、原则 随着色谱质谱技术的不断发展,其在体外诊断领域应用也越来越 广泛,针对此类技术的标准化工作也越来越受到业内重视。目前已应 用到新生儿遗传代谢性疾病筛查( LC-MS)和确诊( GC-MS)、小分子 激素、维生素、药物代谢、药物滥用( LC-MS)及临床微生物鉴定、 特定基因检测( MALDI-TOF-MS)、微量元素测定( ICP-MS)等领域。 可以预期,随着科学技术进步和产品不断升级更新,会有更多类型色 谱质谱联用仪及配套试剂产品用于临床诊断。 目前国外已有两家公司已经获得国家药监局的注册证书,国内市 场已有多家厂商在进行这方面 的仪器生产销售,但还没有成熟机型申 请注册。目前尚没有针对该类设备基本性能的行业标准,为保准相关 设备能满足检测的基本需求、推进本项技术的标准化进程,有必要对 该类仪器制定行业标准。它的制定有助于为今后制定具体的产品标准 打下基础。也可以帮助企业在注册过程中确定产品的技术指标。 2、本标准性能指标制定依据,对于有争议指标的处理及验证情 况。 在标准的制定过程中, 性能指标制定主要依据: GB/T 33864-2017 质谱仪通用规范 GB/T 35410-2017 液相色谱 -串联四 极质谱仪性能的测定方法 GB/T 26792-2011 高效液相色谱仪 ; GB/T 16631-2008 高效液相色谱法通则 CLSI C62-A: Liquid chromatography-mass spectrometry methods, 获批准指南, 2014 WS/T 514-2017 临床检验方法检出能力的确认和验证 中华医学 会检验医学分会 液相色谱 -质谱临床应用建议, 2017 。 本标准对争议指标的处理及验证情况如下: ( 1) 质量范围 的界定 有些进口企业的仪器声称的质量范围较宽,但 又能提供有效的验 证溶液,只是理论上可以分析那么宽的质量范围。 按照 实事求是的原 则 、科学严谨的态度, 我们坚持按照我们的标准“ 5.3 液质联用 仪 按 照操作说明运行,在全质量范围扫描模式下采集数据,得到质量范围 谱图,在质谱图中得到的质荷比的最大值与最小值区间为质量范围” 。 只能将能检测到的质荷比的最大值与最小值区间的质量范围作为声 称的质量范围。 ( 2) 有没有必要选择带基质的项目 在标准验证过程中我们特意设定了验证方案,对同样浓度的他克 莫司纯品和他克莫司全血基质样本 、同样浓度的雌三醇纯品和雌三醇 血清基质样本 平行处理然后上 机检测其灵敏度,基质样本的灵敏度明 显偏低。本标准是医用质谱仪的标准,面对的样本多为有基质的, 因 此 在标准中引入有基质的 项目 我们认为更有代表性。 三、主要实验(或验证)的分析、综述报告、技术经济论证、预 期的经济效果 本次 参加验证的单位有 北京市医疗器械检验所 、广州金域医学检 验有限公司、 美康生物科技股份有限公司 、上海爱博才思分析仪器贸 易有限公司、 苏州新波生物技术有限公司、中科院苏州医工所天津工 程技术研究院、岛津企业管理(中国)有限公司、安捷伦科技有限公 司、聚光科技(杭州)股份有限公司、 waters 、十 家单位,包括了 进口和国产 企业以及仪器使用企业。仪器型号包括单四极杆和三重四 级杆型的仪器, 约 10 种 机型,可以说本标准经过了充分的验证。 本次验证 总共验证了 质量范围、质量准确性与质量分辨率、扫描 速度、输液泵流速准确性、自动进样器与色谱柱恒温箱准确度、自动 进样器线性、灵敏度、精密度、线性、携带污染率十项考察仪器的性 能指标。 验证结果分析如下: 第一, 质量范围 通过验证证明标准规定的方案具有可行性,但是有些厂家无法证 明其以前声称的质量范围确定能检测出样本响应信号。本标制定后可 以规范企业声称 的 质量范围。 第二, 质量准确性与质量分辨率 通过验证证明该标准条款具有可行性。 第三, 扫描速度 通过验证我们发现必须规定一个统一的扫描范围,数据才能更有 可比性。因此我们根据验证结果又添加了仪器的扫描范围,并且加注 解释了 扫描时间中包括间隔时间 。 第四, 输液泵流速准确性 通过验证证明该标准条款具有可行性。 第五, 自动进样器与色谱柱恒温箱准确度 通过验证证明该标准条款具有可行性。 第六, 自动进样器线性 通过验证我们发现 按照峰面积计算比按照峰高计算线性好, 因定 量计算时用峰面积, 因此标准中明确规定按照峰面积计算线性。 第七, 灵敏度 我们验证了利血平、氯霉素、他克莫司、雌三醇、托比酯、睾酮 纯品的灵敏度,他克莫司、雌三醇、托比酯、睾酮基质样本的灵敏度。 根据数据我们得出结论:对同样浓度的样本,有基质样本的灵敏度明 显偏低, 因 此对于 医用液质联用仪检验过程中引入有 基质 的项目更有 意义。选择有基质的样本不同厂家仪器对样本前处理要求不一样,前 处理方法 一致 才能有可比性,因此 需 选择前处理简单的项目。我们用 蛋白沉淀法处理了内源性的血清中的睾酮(临检中心的标准物质), 但是在 AB 3200仪器上响应信号值很低,考虑到有些仪器灵敏度比 AB 3200还比, 认为 这个项目没有代表性。我们验证了外源性的负离 子托比酯和雌三醇,虽然都是添加型的外源性物质,实验比较成功, 但是考虑到雌三醇属于激素类, 托比酯属于药物浓度类,而正离子选 择的他克莫司也是药物浓度类,因此我们最终选择了雌三醇和他克莫 司作为灵敏度的验证项目。验证实验证明我们选择的项目前处理比较 简单,我们做到上机前大家样本前处方法统一、流动相统一、色谱柱 类型统一,在此基础上规定了仪器必须满足的最低灵敏度要求。 灵敏度的定义是指某方法对单位浓度或单位量待测物质变化所 产生的响应量的变化程度。原子吸收中,以产生 1%(即 0.0044 吸光 度)吸收值相对应的浓度作为灵敏度。气相色谱中,灵敏度是指通过 检测器物质的量变化时,该物质响应值的变化率。在液质领域没有找 到灵敏度的公式。但是我们认为有些标准中用信噪比来表示,不太合 理。当仪器的进样浓度和进样体积不同时 S/N 有较大差异,结论没 有可比性。因此我们引入了 灵敏度 = 。 按现在公式计算: C 应该是 pg/L,V的单位是 uL,这样最后灵敏度的单位是强度值 /pg。 经验证该 公式使验证结论更有可比性。 第八, 精密度 我们规定选择用灵密度样本来做精密度实验,在不增加 工作 量的 基础上考察了仪器的精密度,通过 20次重复数据在精密度考察的同 时还最大限度考察了仪器漂移、残留的影响。 第九, 线性 通过验证证明该标准条款具有可行性。 第十, 携带污染率 分别 用线性高值 ( 利血平溶液 ) 和 20ng/mL他克莫司 血清基质的 样本 分别进行 携带污染率验证, 结果表明 携带污染率都能满足要求。 考虑到仪器灵密度差异,有的仪器 20ng/mL血清基质的 他克莫司 的响 应值很低。所以我们认为 线性高值 样本做 携带污染率 更合理。 总之,该标准规定了医用液质联用仪的检验方法。通过该标准可 以规范医用液质联用 仪性能指标厂家声称,并自定指标及检验方法的 现状。 四、采用国际标准和国外先进标准的程度,以及与国际、国外同 类标准水平的对比情况,或与测试的国外样品、样机的有关数据对比 情况。 目前,国外只找到了 CLSI C62-A: Liquid chromatography-mass spectrometry methods, 获批准指南, 2014 和我们标准的内容上没 有冲突。但是借鉴国内的其它类似标准,我们的标准在内容上做了适 当取舍和补充。 五、与有关的现行法律、法规和强制性国

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