下一个10年的生物技术与生物制药

下一个 10 年的生物技术与 生物制药 吴梧桐 摘要 目的：跟踪与预测生物技术与生物制药的研究 进展，为发展我国的生物技术制药工业提供 参考。方法：广泛调研国内外最新资料和生物技术制药工业发展动态，经分析、归纳对下一个 10 年生物技术药物品种与热门技术的发展做出预测。结果：大量资料表明，生物技术药物是当前新 药研究开发的重要领域，生物技术制药工业是下一个 10 年制药工业的重要新门类。结论：下一个 10 年将有数百种生物技术新药上市，在世界医药市场销售份额中，生物技术药物占有很大比重， 有 10 大热门技术将对生物技术药物的创新与发展产生重大影响。 关键词 生物技术；生物技术药物；制药工业 1 生物技术制药工业发展动态 生物技术与生物制药联合企业的发展正日益全球化，在生物技术企业发展中美国位居世界榜 首。正在研究开发的生物技术药物品种 63%在北美，25%在欧洲，7%在日本，5%在世界其它地方。 生物技术药品市场 45%在美国，28%在欧洲，37%在世界各地，我们通过对各国生物技术及其产品 的专利申请分析进一步表明欧美在生物技术的研究开发中占有很大比重。见表 11 。 表 1 世界生物技术专利分布 地区或国家 生物技术专利 /% 药物专利 /% 人 DNA 序列专利/% 美国(USA) 59 51 40 欧洲(Europe) 19 33 24 日本(Japan) 17 12 33 其它(Other) 5 4 3 总计(Total) 100 100 100 生物技术工业经过 25 年努力，创造了 35 种重要治疗药物，年销售额已超过 70 亿美元。全球已有生物技术制药 公司 2 000 多家，其中美国有 1 300 家，欧洲有 700 家。1997 年美国的生物技术研究与开发费用为 76 亿美元、 欧洲为 18 亿美元。生物技术产业为美国创造了 12 万个就业机会，在欧洲提供了 2.75 万个就业机会，而且未包 括其相关支撑产业与制药行业。已有 20%的美国生物技术制药公司股票上市，也有相当比例的欧洲生物技术制 药公司的股票上市，获利的生物技术公司正在逐年增加。 有 10 大因素影响生物技术产业的发展投资决策，包括市场机遇、专利保护、协调环境(如新药审批速度) 、 市场竞争、消费者接受程度、劳工技能、技术转换机制、资金运作、研究和开发的水平与规模及对发明创造的 支持途径等。美国为此出台了一系列优惠政策，如专利保护期由 17 年延长到 20 年，专利申请后即生效。FDA 加快新药审批速度，由 1986 年的 35 个月加快到 1996 年的 16 个月。税收与科研投入也有较多优惠政策，因此 新药上市速度明显加快，1986 年 FDA 批准 20 个新药，1996 年批准了 56 个新药，从而促使美国主要制药公司 的市场资本自 1990 年以来已猛增 4 倍多 2 。 到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将超过前 10 年 的 6 倍。目前主要生物技术公司多分布在美国，如 Amgen,Genetics institute,Genzyme,Genentech 和 Chiron，还有 Biogen 也发展较快。1987 年尚没有一种重组 DNA 药物进入世界药品销售额排名前列表，但到 1996 年已有多种 生物工程药物榜上有名。如 Epogen 排名第 15 位，Neupogen 排名第 24 位，Procrit 排名第 26 位，Humulin 排名 第 31 位。进入各个研究阶段的生物技术药物品种数目已超过非生物技术药物。生物技术药物已占有美国药品销 售额的 10%，1997 年总销售额为 80 亿美元，从 19931995 年，年增长率分别为 18.9%，17.5%和 14.8%。生物 技术药品销售额还会急剧上升。迄今已有大约 75 个生物技术药物通过审批进入市场，其中有些是同种药物的不 同剂型。已有 6 种生物技术药物年销售额超过 5 亿美元但还没有一种生物技术药物进入世界药品销售额的前 10 名 3 。 已经上市的生物技术药物主要含 3 大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。据 美国 PhRMA 协会生物技术组织报告，1995 年 16 种主要生物技术药物的总销售额为 68.62 亿美元，见表 2。 表 2 16 种生物技术药物销售情况 生物药品名称 适应性 年销售额(亿美元) 抗 CD3MAb 移植排斥 0.80 DNase 囊性纤维变性 1.11 EPO 贫血 16.50 因子 血友病 2.50 G-CSF 嗜中性白细胞减少症 9.36 葡萄糖脑苷酯酶 Gaucher 氏病 2.15 GM-CSF 骨髓移植 0.41 GPb/aMAb 血管造形术中血凝块 1.30 B 型肝炎疫苗 B 型肝炎 10.00 人生长激素 生长不良，肾功能不全 4.50 人胰岛素 糖尿糖 7.00 人白细胞介素-2 肾癌 0.40 -干扰素 癌症，肝炎 7.00 -干扰素 多发性硬化 2.55 -干扰素 肉芽肿病 0.04 tPA 心力衰竭/栓塞/中风 3.00 总计 68.62 估计到 2000 年将有 100 种生物技术药品上市(1994 年 18 种)，总销售额超过 200 亿美元。重点品 种有 EPO(22 亿美元)，hHG(15 亿美元)，insulin(14 亿美元)，GM-CSF(13 亿美元)。1996 年又上 市 7 个新品种：因子a(Novo 公司，血友病)，GonalF(Aras-serono 公司的 folitropin alfa,生 殖过程)，Puregon(organon 公司的 follitropin beta 生殖过程)，Humalog(Lilly 公司的 insulin lispro 糖尿病)， Avonex(Biogen 公司，甲肝疫苗)，Nateplase(三井/持田公司的溶栓 药)，和(Reteplse Boehringer Mannhein 的溶栓药)。 2 未来 10 年的生物技术药物 生物技术药物(biotech drugs)或称生物药物(biopharmaceutics)已广泛用于治疗癌症、艾滋 病、冠心病、多发性硬化症、贫血、发育不良、糖尿病、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性和一 些罕见的遗传疾病。生物技术药物的原始材料是细胞及其组成分子。重点是应用 DNA 重组技术生 产的蛋白、多肽、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等，主要产品类型为疾病治疗剂、 诊断试剂、预防药物与兽用治疗剂。据 Parexels pharmaceutical RCetors 公司研制一种 TNF- 抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达 80%。Chiron 公司的 -干扰素用于治疗多发性硬化病。La Jolla 公司研制的 LJP394 用于治疗红斑狼疮已进入 ，期临床。LJP349 是一种具有抗原决定簇基因的 DNA 片段，能与 细胞表面抗体结合。还 有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体， 使工程细胞产生全程胰岛素供应。 应用蛋白质工程技术构建融合蛋白，产生多种新型免疫活性分子，如 CH925 是 IL-6/IL-2 的 融合蛋白，除具有 IL-6 与 IL-2 的活性外，还具有促红系细胞形成活性。又如 PLXY321 是 GM- CSF/IL-3 的融合蛋白，它对 IL-3 受体具有更强亲和力，且具有 EPO 功能。 2.4 冠心病 美国有 100 万人死于冠心病，每年治疗费用高于 1 170 亿美元。今后 10 年，防治 冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocors Reopro 公司应用单克隆抗体治疗冠心病 的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。Michigan 医学中 心应用基因疗法去阻止冠脉栓塞也很有特色。 基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可 能，正在达到未来治疗学的新高度。1995 年美国在研的 100 个临床研究项目中，有 597 个课题与 基因转移有关。基因治疗用于治疗肿痛、肝炎、艾滋病、老年痴呆、帕金森氏症和遗传性疾病， 如囊性纤维变性、镰刀型贫血、血友病、风湿性关节炎、哮喘和高胆固醇血症等。估计到 2000 年 基因治疗可形成 70 亿美元的收入，美国已有 30 多个基因治疗公司，如 NIH 与 Johns Hopkins 大 学合作发现 P53 肿瘤抑制基因不仅能抑制 DNA 复制，而且也能刺激受损 DNA 修复。今后 10 年，基 因治疗会形成一个大市场。 转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋 白酶抑制剂 ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入，期临床，预计 2001 年上市。用 转基因绵羊生产人乳铁蛋白，预计 2000 年可进入市场。将霍乱菌 B 蛋白基因转入马铃薯所得霍乱 疫菌，每天食用 100g，7d 即可获得免疫力。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药 工业的另一个重要发展领域。 3 下一个 10 年的热门药物生物技术 生物技术药物的创新性正在进一步提高，1997 年比 1996 年有关生物制药公司向 FDA 申请的 新化学实体(NCE)又增加了两倍。在下个 10 年这些热门技术可以促进更多新药的诞生，这也是生 物技术在制药领域的研究热点。今后 10 年对生物技术药物的创新与发展具有重大影响的 10 大关 键技术及正在开发的生物药物品种类型 7 ，见表 3、表 4。 表 3 10 大热门生物技术 技 术 新颖性 技 术 新颖性 组合化学 成熟领域 前导物综合鉴定技术 新生技术 药学基因组科学 发展领域 核糖酶 新生技术 蛋白质工程 发展领域 抗体酶 新生技术 基因治疗 发展领域 药物设计与人工智能 新生技术 技术 糖类治疗剂 发展领域 功能抗原 新生技术 表 4 正在研究开发的生物技术药物类型 领 域 开发药物品种 领 域 开发药物品种 单克隆体 78 人生长激素 5 疫苗 62 组织纤溶酶原激活剂 4 基因治疗 28 凝血因子 3 白介素 11 集落细胞刺激因子 3 干扰素 10 促红细胞生成素 2 生长因子 10 SOD 1 重组可溶性受体 6 其他 56 反义药物 6 总数 284 重组药物的新剂型研究对生物技术制药工业的产业化也具有重大推动作用。尽管已有许多重组药物在临床广泛 应用，但对它们的剂型研究却显得很不够。 此外，这类药物在口服时存在生物利用度低，物理化学稳定性差，体内半衰期短等缺点，致使它们常常只 能采用频繁地注射给药，其使用与保存也十分不便。通过剂型改良可以克服这些缺点。对提高疗效，减少不良 反应十分有效。应用可降解的多聚物将重组蛋白类药物制成缓释放微囊是一种有效的新剂型。蛋白质稳定剂的 研究也促进了这类剂型的发展，如每月使用一次的人生长素长效制剂已进入临床。这种制剂的优点是剂量小， 给药次数少，使原先难于商品化的品种进入工业化。常见的缓释微囊剂型有固体制剂与液体制剂，见表 55 。 表 5 重组人体治疗蛋白生物可降解制剂的稳定性 A.蛋白质微囊液体剂型 蛋白质 稳定策略 包封率/% 蛋白质释放 -干扰素 蛋白质与海藻糖进行乳化 90 未报道 生长激素 蛋白质与海藻糖进行乳化 9298 30d75% 促红细胞 羟丙基- 环状右旋糖苷和牛 84 32d，40% 生成素 血清白蛋白 神经生长 与羧甲基右旋苷和牛血清白 60 未报道 因子 蛋白进行乳化 GM-CSF 无 未报道 生物活性蛋白 释放 神经生长 与明胶一起乳化 未报道 免疫反应与生 因子 物活性释放 超过 30d 白间素-1 与牛血清白蛋白一起乳化 未报道 50%生物活 性超过 20d 胰岛素 无 40 未报道 大脑神经 与多聚物一起乳化 未报道 生物活性释放 因子 超过 30 天 B.蛋白质微囊固体剂型 蛋白质 稳定策略 包封率/% 蛋白质释放 促红细胞 蛋白质与(NH 4)2OS4复合冻 100 99% 生成素 干 神经生长 无 94 未报道 因子 -干扰素 与锌制成蛋白微囊复合物 未报道 免疫活性蛋白 释放 生长激素 蛋白与海藻糖、甘露醇 100 未报道 生长激素 与锌制成蛋白微囊复合物 97 在 28d，98% -干扰素 无 100 在体内 5 周 50%生物活 性释放 内皮生长 无 100 在 21d、93% 因子 转化生长 蛋白与去矿物质的骨质和甘 未报道 生物活性释放 因子- 露醇复合冻干 85% 胰岛素 无 90 未报道 白介素-2 与人血清白蛋白乳化 未报道 35d，回收生 物活力 100% 总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机 遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实 体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。 作者单位:吴梧桐 (南京 210009 中国药科大学生化教研室) 参考文献 1 Persidis A. Bioentreprenurship around the world.Nature Biotechnology,1998,16