他汀类药物研究进展

他汀类药物研究进展作者：佚名 科研信息来源：本站原创 点击数：1087 更新 时间：2005-4-27 关键词：他汀类,阿托伐他汀,罗伐他汀,氟伐他汀, 降脂药 健康网讯： 他汀类药物是 20 世纪 80 年代后期开发的羟甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA）还原酶抑制剂。 该类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展，其除具调脂作用强、耐受性好等优点外， 在冠心病的一级和二级预防中也发挥着重要作用，即可降低心血管事件发生率和心血管疾 病死亡率。为对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应 4 个方面进行综合性 比较，笔者查阅了近年来国内、外的相关文献，现综述如下。 1 已上市或正在开发的他汀类药物 目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、 阿托伐他汀等，具体情况详见表 1 表 1 他汀类药物概况 商品名 药名 英文名 上市时间(年) 中文 英文 洛伐他汀 Lovastatin 美降之 Mevacor 1987 辛伐他汀 Simvastatin 舒降之 Zocor 1988 普伐他汀 Pravastatin 普拉固 Pravachol 1989 氟伐他汀 Fluvastatin 来适可 Lescol 1994 阿托伐他汀 Atorvastatin 立普妥 Lipitor 1997 西立伐他汀 Cerivastatin 拜斯亭 Baycol 2001 撤市 罗伐他汀 Rosuvastatin - Crestor 2003 匹伐他汀 Pitavastatin - - 处于注册前 临床上，因西立伐他汀与贝特类降脂药合用可造成横纹肌溶解，导致患者死亡的严重 不良反应频频发生，故已于 2001 年撤市。匹伐他汀由日本 Nissan Chem 株式会社开发，是 一种很有前途的药物，目前期临床试验已结束，正处于注册前状态。匹伐他汀低剂量 （0.1 、0.3 、lmg/kg）的降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）疗效即相当于 10 倍量的阿托伐他 汀，0. 5mg/ (kgd)即可降低血胆固醇 (TC)和甘油三酯(TG)分别达 7% 20和 10%39，对糖尿病合并高胆固醇血症的患者更为有效。与辛伐他汀、普伐他汀、氟伐 他汀和阿托伐他汀的对比研究表明，虽然彼此都能剂量依赖性地降低 TC，但是匹代他汀药 效最佳，是潜在的“超级他汀” 。 2 结构特征 洛伐他汀分离自霉菌培养物，普伐他汀和辛伐他汀是通过对洛伐他汀的化学结构进行 改进而得的半合成品，氟伐他汀则是第 1 个全合成的 HMG-CoA 还原酶抑制剂。他汀类药 物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性 内酯形式药物，必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制 HMG-CoA 还原酶。普伐他 汀以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的 能力比周围组织高 400 倍1200 倍，因此，无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用而不良 反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，在疗效、不良 反应、耐受性等方面仅程度上稍有差异。氟伐他汀结构与以上 3 种他汀类药物明显不同， 是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性。阿托伐他 汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环，是全人工合成的第 2 个他汀类药物，二者与 辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。罗伐他汀为单一对映体，以活性羚 酸钙盐形式存在。除普伐他汀外，罗伐他汀比其它他汀类药物有更强的亲水性。 3 药动学 几种他汀类药物的药动学比较详见表 2。 表 2 他汀类药物药动学比较 项目 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 罗伐他汀 吸收率() 30 70 34 98 30 20 血药达峰时间(h) 24 34 11.5 13 12 3 血浆蛋白结合率() 95 9598 50 98 98 90 肝细胞色素 P450 代谢 3A4 3A4 不需要 2C9 3A4 3A4 活性代谢产物 有 有 无 无 有 有 肾排泄量() 10 13 20 6 2 10 生物利用度() 21 5 17 24 30 20 半衰期(h) 3 2 1.52.0 0.5 14 20.8 由表 2 可见，口服他汀类药物，氟伐他汀几乎全被吸收， 40min 达血药峰浓度。普伐 他汀亲水性强，其血浆蛋白结合率较低，仅 50。除普伐他汀、氟伐他汀代谢产物无活性 外，其它他汀类药物代谢产物均具活性，其中阿托伐他汀活性代谢物的作用占总抑制作用 的 70%。氟伐他汀血浆半衰期短，为 30min, 在血液中停留时间较短，肌病发生率较其它他 汀类药物少很多；且几乎只在肝脏中代谢，因此其为轻、中度肾功能不全患者的首选药物。 罗伐他汀血浆半衰期最长，平均为 20 Sh，这可能与其具有较强的调脂作用有关。 4 药理作用 4.1 降脂作用 HMG-CoA 还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其抑制作用，使胆 固醇的合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖的低密度脂蛋白 （LDL)受体活性提高，加速 LDL 的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白（VLDL）合成，使 VLDL 转化成 LDL 减少，从而进一步降低 LDL-C 水平。故他汀类药物能显著降低 TC 和 LDL 水平，使 TC 平均下降 30 40，LDL-C 下降 35 45。6 种他汀类药物降脂作用比 较详见表 3。 表 3 6 种他汀类药物比较 药名 最大剂量(mg/d) 降低 LDL(最大%)降低 LDL(%)降低 TG(%)升高 HDL(%) 洛伐他汀 80 40 34 16 8.6 辛伐他汀 80 47 41 18 12 普伐他汀 40 34 34 24 12 氟伐他汀 40 24 24 10 8 阿托伐他汀 80 60 50 29 6 罗伐他汀 40* 65 60 40 12 *FDA 未批准使用 80mg/d 4.2 防治心脑血管疾病 一项长达 5.5 年的针对他汀类药物的临床疗效试验（超过 30 800 病例）统计表明，作 为一级或二级预防冠心病类药物，其可使冠心病的发病率降低 2560 ，全病因死亡的 危险性降低约 30。此外，还有显著降低心绞痛和脑血管意外发生的危险性，并可大大减 少冠脉架桥、移植和血管造影的必要性。这种对心脑血管的独特防治和保护作用，主要体 现在：减少纤维蛋白原水平和粘度；增强移植后的免疫耐受；减少血管平滑肌细胞对 LDL 的摄取和聚集；增加游离胆固醇；减少巨噬细胞内的胆固醇酯浓度；抑制组织因子的释放， 及活化内皮细胞内的一氧化氮（NO）合酶、增加 NO 而扩张血管和减少栓塞，表现为改善 内皮功能，抗血小板聚集，减轻或消除炎症反应及抑制动脉硬化进展等。 4.3 对肾的保护作用 在许多肾病实验模型中，他汀类药物可降低肾小球损害程度，从而达到保护肾功能的 目的。其一方面减少脂代谢异常（因为许多肾衰患者脂代谢不正常，可引起慢性肾功能损 害） ；另一方面，有非依赖降脂的肾保护作用。目前，学者们认为非依赖降脂的肾保护作用 包括抗细胞增殖、抗炎症、免疫调节、抗骨质疏松。他汀类药物可直接作用于肾脏细胞， 减轻肾小球硬化，延缓肾功能衰竭，尤其对糖尿病肾病具有较好的治疗作用。 4.4 治疗骨质疏松症 他汀类药物可促进骨骼形成，用于治疗骨质疏松症、骨折、原发性或继发性甲状腺机 能亢进、转移性骨病、溶骨病等疾病。目前的研究发现，50a 的男、女患者服用他汀类 药物可使骨折发生率减少 45%，短期使用后具保护作用，且在不同骨骼位点均可产生疗效。 研究显示，他汀类药物可促进骨的形成，增加骨密度，修复骨的显微结构并使骨骼健壮， 降低骨折危险性，因此也适用于治疗老年骨质疏松症。 4.5 预防老年痴呆症 近年研究发现，他汀类药物还可降低发生老年痴呆的危险性。为观察其与老年痴呆的 相关性，有人将 284 例50a 的痴呆患者与 1080 例年龄相仿的非痴呆者进行比较，结果发 现，高胆固醇服用他汀类药物的人群，患痴呆的可能性较胆固醇不高或不服用胆固醇药的 人群低 70%。 5 不良反应 他汀类药物耐受性好，一般不良反应有口干、腹痛、便秘、流感症状、消化不良、转 氨酶升高等，发生率1%，停药后均可自行消失。 5.1 肌病 肌病包括肌炎和横纹肌溶解，是 HMG-CoA 还原酶抑制剂所致的最典型且严重的不良 反应，临床表现为肌无力、肌痛、无尿、血清肌酸激酶（CK）升高等，发生率约为 1%。他 汀类药物与肝细胞代谢酶细胞色素 P450 的一种基因亚型（CYP3A4)抑制剂或底物合用，会 增加肌病的发生率，可能是因它们抑制了他汀类药物的代谢，使其血药浓度升高。这些药 物包括：环孢素、红霉素、克拉霉素、奈法唑酮、抗真菌药和蛋白酶抑制剂，贝特类、烟 酸亦会增加肌病发生的危险性。 5.2 血栓性血小板减少性紫癜 此不良反应少见。据文献报道，某 43a 男性高胆固醇血症患者，给予辛伐他汀 l0mg，po，bid，第 2 次服用后面部、胸部、肢端即出现弥漫性瘀斑，经检查血小板较少， 10 109/L，提示洛伐他汀、辛伐他汀与双香豆素类抗凝药物合用时，应及时调整抗凝药 剂量。 5.3 精神抑郁 4 例 44a 66a 女性高脂血症患者，每晚服用普伐他汀 lmg，治疗 12wk 时出现精神抑 郁症状。其中 1 例因伴有高血压而加服依那普利治疗，精神抑郁加重，产生自杀念头， 8wk 后停用普伐他汀，未用抗抑郁药，用药 l0wk 后症状改善。 5.4 感觉异常和脱发 22 例高脂血症患者服用辛伐他汀出现感觉异常，多发生于面部、头皮、舌头和四肢， 临床表现为麻木感、烧灼感、皮肤过敏或疼痛。出现反应的时间各不相同，从用药当天到 治疗 1y 不等，并有 16 例高脂血症患者服用辛伐他汀引起脱发，女性占 13 例，出现症状 时间为 3d15mo 。 6 结语 近年来，由于他汀类药物能降低冠心病患者的死亡率及减少脑和心肌梗死的发生率， 故在降血脂药物中仍处于主导地位。阿托伐他汀钙已居全球畅销药第 1 位，2002 年销售额 已达 79 亿美元。2003 年上市的罗伐他汀因其作用强，半衰期长，使用剂量低，只需 1 次 /d 服药，且药物相互作用少，被誉为“超级他汀” ，预计将有较大的市场。在不断研发 “超级他汀”的同时，开发与他汀类药物联用的复方制剂也是今后降血脂药物的主要方向。 最近，先灵葆雅公司与默克公司联合宣布 Ezetimibe/ Simvastatin 复方制剂已在墨西哥和德 国获准上市，用于降低血浆胆固醇，不仅可抑制肝脏胆固醇的产生，同时也可抑制肠对胆 固醇的吸收，具有双重