病理生理学 肝功能不全.ppt

第十五章 肝功能不全 谭玉林 湘南学院病理生理学教研室 概 述1 肝性脑病2 肝肾综合征 3 目 录 第一节 概述 肝脏的大体解剖图 消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸 收 代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和 激素代谢 生物转化功能：氨、药物、毒物 维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免 疫球蛋白、补体 肝脏的功能 一、肝脏疾病的常见病因和机制 致病因素病因及疾病 生物性因 素 甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病 毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血 吸虫等寄生虫 化学性因 素 杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯 、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒 物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等 药物；慢性酒精中毒 遗传性因 素 肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖 血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症 等 免疫性因 素 原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎 、原发性硬化性胆管炎等 营养性因 素 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等 二、肝脏细胞与肝功能不全 肝小叶结构 肝小叶模式图 小叶间A、V 肝板 肝窦 中央静脉 小叶下静脉 肝细胞电镜模式图 肝功能不全 (hepatic insufficiency) 肝细胞损伤 代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能 黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、肝性脑病 （一）肝细胞损害与肝功能障碍 代 谢 障 碍 糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少， 糖耐量降低） 蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍 葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测 定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前 浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复 服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验 来诊断有无糖代谢异常。 糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水 平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。 糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升 不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功 能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。 水 电 解 质 代 谢 紊 乱 肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP减少） 电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）；低 钠血症（ADH ） 肝硬变时肝腹水的发生机制 胆 汁 分 泌 和 排 泄 障 碍 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高 胆红素血症或黄疸 胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁 淤积 凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC 生物 转化 功能 障碍 药物代谢障碍，易发生药物中毒 解毒功能障碍，毒物入血增多 激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固 酮，ADH等） （二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症 kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用 kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症 1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降 2.内毒素清除减少 1.产生活性氧 2.产生多种细胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10） 3.释放组织因子，引起凝血 （三）肝星形细胞与肝纤维化 肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体 收缩，调节肝窦血流。 失去脂肪滴，并增殖 表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化 蛋白合成旺盛，收缩能力增强 合成大量的I型胶原纤维 基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组 织抑制物(TIMP)表达增强 星 形 细 胞 被 活 化 （四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍 肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节 蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血 液-肝细胞间的物质交换。 介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附 介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附 产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害 （五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数 0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核 心小泡。 致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等 核心小泡含有强杀伤性物质 黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用 【肝性脑病，hepatic encephalopathy 】 是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统 机能障碍所呈现的精神、神经综合症。 第二节 肝性脑病 一、肝性脑病的病因与分类 病因机理分类 急性严重肝 病 肝脏不能处理 毒性代谢产物 内源性脑 病 慢性肝病 伴门-体分 流 毒性产物绕过肝 脏 外源性脑 病 物质代谢障碍 凝血功能障碍 免疫功能障碍 黄疸 生物转化障碍 早期（一期）：性格改变 之后（二期）：行为改变 进而（二期）：智能改变 随后（三期）：意识障碍 最终（四期）：昏迷状态 肝性脑病的分期 分 期 一期 欣快、反应迟缓、睡眠节律的变化。 有轻度的扑翼样震颤。 二期 行为异常、嗜睡、定向理解力减退 及精神错乱。经常出现扑翼样震颤。 三期 有明显的精神错乱、昏睡等症状。 四期 神志丧失，不能唤醒，没有扑翼样 震颤。 临床表现由轻到重： 性格行为 轻微改变 精神错乱 行为异常 昏睡 昏迷 二、肝性脑病的发病机制 急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失 代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细 胞的代谢和功能障碍。 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 氨基丁酸学说 1.生理情况下体内氨的来源 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨 2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出 （一）氨中毒学说 NH3 + H+ NH4+脂溶性水溶性 Others 尿素尿素 尿素酶尿素酶 氨基酸氨基酸 氧化酶氧化酶NHNH 3 3 NHNH 4 4 + + HH + + OHOH - - 粪粪 鸟AA 循环 尿素 尿素 腺苷酸腺苷酸 谷氨酰胺 谷氨酰 胺酶 75% 25% NH3 GenerationGeneration IntestineIntestine KidneyKidney MuscleMuscle ClearanceClearance Urea CycleUrea Cycle Others 正常人血氨的来源与去路 NHNH 3 3 肝脏鸟氨酸循环 鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸 尿素 （ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP） NH3 NH3 ATP 产生增多 肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）细菌 分解蛋白质产氨 肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素 肠内细菌尿素酶作用产氨 上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产 氨 肌肉收缩 肌肉中腺苷酸分解 肾脏产生少量氨 肠道pH的影响 血氨增高的原因 pH pH NH4+NH3 氨清除不足 代谢障碍导致鸟氨酸循环ATP不足 鸟氨酸循环的酶活力降低 门体分流不经过肝脏 血氨增高的原因 -酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少 ATP NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A生成减少 ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP 1 干扰脑的能量代谢 血氨增多引起肝性脑病的机制 NADH NAD NH3 NH3 -酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺 ATP 2 脑内神经递质改变 兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减 少 抑制性递质谷氨酰胺、 -氨基 丁酸增多 3 氨对神经细胞膜的抑制作用 干扰神经细胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性 与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的 正常分布 Na+-K+- ATP酶 Na+ Na+ K+ K+ NH3 细胞 4.星形胶质细胞水肿 增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星 形胶质细胞，并与谷氨酸合成谷氨酰胺。 谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷氨 酰胺增多可继发细胞内水分积聚。 （二）假性神经递质学说 由于假性神经递质在网状结 构的神经突触部位堆积，使神经 突触部位冲动的传递发生障碍， 从而引起神经系统功能障碍而导 致昏迷。 脑干网状结构 上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉 网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸 假性神经递质生成途径 假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的 一类与正常神经递质结构相似，并能与正 常递质受体相结合，但几乎没有生理活性 的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。 （三）血浆氨基酸失衡学说 特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（BCAA)减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 原因及机制： 胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢 肝功能障碍 芳香族氨基酸释放入血 芳香氨基酸降解减少 胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸 苯乙胺 苯乙醇胺 脱羧 -羟 化 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧 -羟化 AAAAAABCAABCAA 血脑屏障 5-羟色氨酸 5-羟色胺 羟化 脱羧 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯丙aa酪aa色aa 5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性 递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟 色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起 肝性昏迷的一个重要原因。 （四）GABA学说说 （四） GABA学说 谷氨酸 -氨基丁酸 （GABA） 谷氨酸脱羧酶 与突触后膜GABA受体结合 -细胞外氯离子内流 神经原出现超极化抑制 昏迷 肝清除能力 GABA 抑制中枢神经系统功能血脑屏障 突触后膜GABA氯离子复合体 1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短链脂肪酸-8个碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸 （五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用 毒性的协同作用 氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性 氨与GABA的协同作用 氨抑制GABA转氨酶的活性 GABA 氨与氨基酸比例失调 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰岛素 BCAA 、AAA 当前观点 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要 三、肝性脑病发生的常见诱因 （一）消化道出血 食管下端和胃底部 静脉曲张发生上消化道出血。 （二）碱中毒 呼吸性和代谢性碱中毒 促进氨的生成与吸收。 （三）感染 细菌及其毒素加重肝实质 损伤。 （四）肾功能障碍 血中有毒物质增多 。 （五）高蛋白饮食 蛋白被肠道细菌分 解，产生大量氨及有毒物质。 （六）镇静剂 安定及巴比妥类镇静药 。 四、肝性脑病防治的病理生 理基础 (一)去除诱因 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅 （二）降低血氨 减少氨的生成和吸收 禁食蛋白质，饮食以糖类为主 （三）提供正常神经递质 左旋多巴 （四）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液 （五）肝移植 口服乳果糖增加肠道排氨 乳果糖 乳酸和醋酸 肠道pH氨的吸收 第三节 肝肾综合征 肝肾综合征（hepatorenalhepatorenal syndrome syndrome， ，HRSHRS）肝）肝 硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能 衰竭基础上的功能性肾功能衰竭衰竭基础上的功能性肾功能衰竭,又称肝性功能 性肾衰竭。 肝性功能性肾衰竭 (多数)：肾小管正 常、肾血流量 、GFR 肝性器质性肾衰竭 (少数)：多见于急性 肝功能衰竭，肾小管急性坏死 一、病因和类型 二、肝肾综合征的发病机制 肾血管收缩 肾血流量 G F RG F R 少尿、 内环境紊乱 肝功能衰竭肝功能衰竭 腹水 胃肠出血 利尿 腹腔放液 血容量血容量 肾血流量肾血流量 GFR GFR 肾血管收缩肾血管收缩 交感交感- -肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统 、肾素、肾素- -血管紧张素系血管紧张素系 统兴奋性统兴奋性 门脉高压 内脏血流 激肽释放酶激肽释放酶 缓激肽缓激肽 PGEPGE 2 2 TXATXA 2 2 内毒素内毒素 假性假性 神经神经 递质递质 功能性肾衰竭 肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图 第三节 肝纤维化 定义：肝纤维化(hepatic fibrosis）是指各种 病因引起肝细胞发生炎症及坏死等变化，进而 刺激肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成与降解平衡失调，导致肝内 纤维结缔组织异常沉积的病理过程。 一、肝纤维化的发生机制 肝细胞外基质的过度增多、异常沉积及降解 减少。（肝星形细胞起着十分重要的作用）参 与肝纤维化形成的主要细胞及作用如下表： 表165 参与肝纤维化形成的主要细胞及 作用 肝纤维化中两大重要细胞因子： 转化生长因子 (transforming growth fac