临床药理学-个体化药物治疗与精准医学.ppt

张 伟 教授 中南大学湘雅医院临床药理研究所 中国药理学会药物基因组学专业委员会 药物基因组学与精准医学 药物基因组学和精准医学 Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976) Senator Obamas Introductory Remarks March 23, 2007 奥巴马总统宣布“精准医学计划” （Precision Medicine Initiative，Currently called personalized medicine) 2015年1月30日 个体化医学现状和基本原理 n每年220万患者出现药物不良反应 n每年需花费1770亿美元 n药物撤离市场的最主要原因之一 n导致5%住院率 n每年70万人伤残或死亡 n排在1998年以来美国住院病人死因的第6位 n59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致 死亡原因死亡人数 心脏病652,091 恶性肿瘤559,312 心脑血管疾病143,579 下呼吸道疾病130,933 意外事故117,809 药物不良反应106,000 National Vital Statistics Reports, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001United States Data 药物不良反应很严重 药物治疗反应个体差异是普遍现象 使用相同剂量后体内药物浓度和总量 无效浓度安全有效浓度毒性浓度 无效人群安全有效人群毒性反应人群 Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001 药物平均有效率不到40-60% 25% 肿瘤 阿滋海默症 失禁 丙肝病毒感染 骨质疏松 类风湿关节炎 偏头痛 心律失常 哮喘 25% 30% 40% 47% 48% 50% 51% 60% 60% 有效率 药物有效性的个体差异 药物剂量（mg） 呋塞米20 - 250 依地尼酸50 - 400 氨苯蝶啶25 - 200 普萘洛尔10 - 240 美托洛尔12.5 - 200 卡托普利6.25 - 25 异喹胍20 - 400 缬沙坦80 320 维拉帕米80 480 利血平0.125 -1 降压药的剂量范围降糖药的剂量范围 药物剂量范围 甲苯磺丁脲5002000mg/日 格列吡嗪2.520mg/日 格列美脲16mg/日 格列喹酮15180mg/日 格列本脲510mg/日 罗格列酮48mg/日 吡格列酮 1530mg/日 瑞格列奈 0.54mg 那格列奈 60120mg 苯乙双胍25-75mg/日 二甲双胍250mg750mg/日 被撤出市场的药物适用症毒性原因 阿洛司琼（Alosetron）肠道综合症缺血性结肠炎 遗传 变异 阿司咪唑（Astemizole）变态反应QT 延长 西立伐他汀（Cerivastin）高脂血症横纹肌溶解 西沙必利（Cisapride）胃十二指肠返流QT 延长 右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺动脉高压 罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx)疼痛心脏猝死 特非那定（Terfenadine）变态反应QT, 扭转型室速 地来洛尔（Dilevalol）高血压肝毒性 西布曲明（Sibutramine ）肥胖心血管病风险 舍吲哚 (Sertindole)精神分裂症QT, 扭转型室速 特罗地林（Terodiline）尿失禁 扭转型室性心动过速 1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物 由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！ 制药企业损失：400亿美元； 年龄 老年，儿童 ，新生儿 性别 体重/身高 合并症 病程 基因变变异是引起药药物反应应个体差异的决定性原因 器官功能 肝脏, 肾脏 , 心脏 遗传遗传 环境因素 食物 /吸烟 / 合并用药 无效 安全有效 毒性 相同治疗方案 决定性因素 药物代谢动力学药物效应动力学 药物效应和毒性差异 基因组 基因多态性 药物靶点药物转运体药物代谢酶 基因 与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应 遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节 环境因素 药物反应 个体差异 药物相互作用 遗传因素 药物靶点 代谢 细胞 转运体 药物 遗传变异的类型 变异类型要点 单核苷酸多态性 SNP遗传变异的主要形式，90% 可变数目串联重复序列 VNTR 微卫星：2-6碱bp重复 小卫星：6bp重复 拷贝数变异 CNV大片段DNA重复或缺失，1000bp MicroRNA转录后修饰，21-23bp的非编码功能性 RNA，结合到目标转录本的3-UTR， 降低靶基因的表达 组蛋白乙酰化一般来说，高乙酰化与激活基因表达 、低乙酰化与抑制基因表达有关 DNA甲基化改变染色质构象或阻止转录因子与 DNA的结合从而降低翻译水平 10q24.2 Chromosome 10 CYP2C9 gene n9 Exon n55kb n490 AA 10q24.2 C G T A SNP CYP2C9*1 Normal enzymatic activity G A G G A C C G T G T T C A A GluAspArgValGln 5 3 CYP2C9*2 No enzymatic activity T 430CT (Arg144Cys)Arg144Cys) Cys 个体差异的遗传基础-单核苷酸多态性(SNP) n90%以上的人类变异是由SNP引起 n导致人类药物代谢和反应差异的主要原因 GT突变 .C C A T T G A C. .C C A T T G A C. G G T A A C T G. G G T A A C T G. .C C A T T G A C. .C C G T T G A C. G G T A A C T G. G G C A A C T G. .C C G T T G A C. .C C G T T G A C. G G C A A C T G. G G C A A C T G. wt/wt 野生型纯合子 SNPs的基因型 XX X wt/mut 野生型杂合子 mut/mut 突变纯合子 遗传药理学和药物基因组学 遗传药理学（Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA变异如何引起药物反应差异 药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究DNA如何影响药物反应 遗传药理学属于药物基因组学的范畴 = 药理学 + 基因组学, 目标: n查明药物反应的遗传易感性 n指导新药开发 n根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 n传统用药的新变革 n个体化药物治疗 药物基因组学研究领域和目标 个体化用药 国家药 政管理 开发安全 有效新药 遗传因素在药物安全性和有效 性中的作用及临床意义 个体化药物治疗(Personalized Therapy) 个体化药物治疗就是应用病人的基因型信息 选择最合适的药物和治疗方案 基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受 并开始进入临床，是4P医学中的先行领域 17 当今药物治疗模式：“反复探索”医学 观察诊断治疗 安全有效 毒性 无效 调整用药 观察诊断治疗t基因检测 安全有效 未来治疗模式：“量体裁衣”医学 个体化医学模式 基因组医学：个体化和人人受益 药药物毒性但有效 药药物毒性且无效 药药物无毒性也无效药药物无毒性且有效 相同诊诊断， 相同治疗疗方案 相同诊诊断， 个体化治疗疗方案 药药物既无毒性也很有效l 个体化治疗给我们带来了什么 20 早期查出疾病，早期有效治疗 选择最优治疗 减少反复摸索(trial-and-error)的处方 提高病人依从性 改善药物开发的靶点选择 降低药物临床试验的时间、费用和失败率 挽救临床试验淘汰或撤出市场的药物 降低药物开发费用(因开发时间缩短) 避免药物从市场撤出 减少药物不良反应 从药物治疗向预防转化 降低医疗保健总费用 Source: Personalized Medicine Coalitions “The Case for Personalized Medicine”;Burrill 348:529-537 根据CYP2C9基因型调整磺脲类降糖药剂量 Shon 2002, Lee 2002, Kirchheiner 2002 Niemi 2002 Kirchheiner 2002 Kidd 1999Kirchheiner 2004Niemi 2002 0 20 40 60 80 100 甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈 CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1 % 常规剂量 根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量 3839 米帕明 多虑平 马普替林 曲米帕明 地昔帕明 去甲替林 氯米帕明 帕罗西丁 文拉法辛 阿米替林 米安色林 PMIMEMUM 182 132 174 80 30 128 81 38 174 129 92 81 132 179 41 81 125 98 119 152 92 118 138 7475 93 115 135 94 116 132 70 84 110 130 64 115 93 60 148 170 52 3838 % 平均剂量 KirchheinerKirchheiner J, J, NickchenNickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73. K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73. Percentage of standard dose 阿立哌唑 氟哌噻吨 氟哌啶醇 奥氮平 甲哌丙嗪 甲哌丙嗪 利培酮 甲硫达嗪 氯哌噻吨 % 平均剂量 根据CYP2D6基因型调整抗精神分裂症药剂量 DrugGeneDisease ICER (QALY) Threshold of ICER (QALY) Cost effectivenes s (rate) Clopidogrel, Prasugrel CYP2C19 Acute coronary syndrome $13,605$52,500-74% Carbamazepine HLA-B*1502, HLA-A*31:01 Epilepsy$21,055$28,147-25% Warfarin CYP2C9 VKORC1 Atrial Fibrillation$50,000$100,000-50% Warfarin CYP2C9 VKORC1 Stroke$2,843$50,000-94% AbacavirHLA-B*5701HIV$36,700 $50,000- $100,000 -45 % 药物基因检测后患者的治疗成本降低 从19个报告来看，其中15个显示更加经济和节 省医疗资源，占比78.9%。 王辰院士：精准医学与药物基因组学 1. 美国已经有166种药物将基因信息标注在说明书上，欧洲药品管理 局（EMA）有88种，日本药品和医疗器械局（PMDA）有28种，但在 中国只有7-8种药物提出模糊要求但并不强制执行。这就是我们的 差距。 2. 以华法令为例，有200多万美国人在服用华法令，如果以基因信息 指导华法令的精准使用的话，出血等严重药物不良反应会减少10多 万，节省医疗资源11.3亿美元。 3. 我国如果全面开展精准医学的临床应用，有可能基本避免氯吡格雷 、华法林、别嘌醇、卡马西平、巯基嘌呤、甲氨蝶呤等药物的严重 不良事件，可有效减少药品的无效使用，预计可将医保的无效支付 减少50%以上，从而每年为国家节约至少500亿元的支出。 药物基因组学与新药开发 传统药物临床试验的剂量确定 无效 毒性 血内药物浓度 人 数 中间代谢 （杂合子） 100mg 快代谢 (野生纯合子) 500mg 慢代谢 (突变纯合子) 10mg 剂量：100mg 传统临床试验 基于PGx试验 无效 中毒 Response Sub.1 Sub 2 Sub 3 Sub 4 Group Mean Dose 传统临床试验个体与 群体量效关系 CYP2D6 EM CYP2D6 PM 35 33 80 14 00 中心 1 中心 2中心 3 受试者例数 100 80 60 40 20 0 l任一中心对CYP2D6底物的耐受性可能作出错误结论 l任一中心获得的PK参数或三中心合并的参数均不符合白 人和中国人总体人群 抗心律失常药普罗帕酮多中心I期 中心 T1/2 (hr) 平均血浆浓度 (ng/ml/mg 日剂量) 口服清除率 (ml/min) CNS 副作用 (%) 14.5 2.10.9 0.41048 131212% 26.9 3.21.4 0.41426 89616% 313.2 4 8.02.2 0.5764 4847% 抗心律失常药普罗帕酮多中心I期 三个试验中心分别计算所得数据 表型 T1/2 平均血浆浓度 (ng/ml/mg日剂量) 口服清除率 (ml/min) CNS 副作用 (%) EM5.5 2.11.1 0.61115 123814% PM17.2 4 8.02.5 0.5264 4867% 三个试验中心合并并根据药物代谢酶表型分层计算所得数据 失败案例1：西布曲明 l 2010年10月30日，国家药监局（SFDA）发公布减肥药西布曲明因可能 增加严重心血管风险而将之撤出市场，而国家SFDA直到美国FDA宣布 将西布曲明撤出市场后才如法炮制，也因此倍受压力； l 卫生部首席法律顾问表示，该事件不仅说明政府相关部门的监管 ，严重，而且还说明了药品不良反应监测的制度形同； l 我国药物基因组学创始人周宏灏院士2008年与韩国研究者共同发表权 威报道，西布曲明受具有高度遗传多态性的药物代谢酶CYP2B6所代谢 ，其基因多态性导致酶活性降低70%甚至完全丧失。 l 结论：突变者体内西布曲明的平均浓度增加252%，代谢产物增加 148%，其体内药物浓度的巨大个体差异极可能造成药物不良反应。 失败案例2. 非那西丁 l 非那西丁因引起肾毒性、致癌和高铁血红蛋白血症于上 世纪80年代被英国从市场上撤出； l 非那西丁首先由CYP1A2氧位脱乙基化生成对乙酰氨基 酚，然后结合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽经尿液排出 体外； l CYP1A2基因存在多种导致代谢活性下降的基因突变， 如CYP1A2*11突变可导致非那西丁的氧位脱乙基化途径 受阻，导致药物经过其他通路代谢而产生有毒产物； l 结论：可惜！ 失败案例3. 曲格列酮 l 目前我国确诊的糖尿病患者人数已经超过2000万, 并且 预计到2025年该患病人数将增加至5000万； l 新型的治疗糖尿病药物，因其可导致严重甚至致命的肝 毒性而被FDA从市场上撤出； l 日本人群临床研究分析了51个候选基因上的68个基因多 态性，发现曲格列酮所致的转氨酶升高由GSTM1和GSTT1 同时沉默基因型所导致； l 结论：可惜！ 失败案例4. 西伐他汀 l 中国高脂血症的发病率保守估计为8%，全国有约一亿人口患有 高脂血症，且脑力劳动者最容易出现； l 西立伐他汀为HMG-CoA还原酶抑制剂，作为他汀类降脂药于 1999年被美国FDA批准上市。上市以来，全球80多个国家600 多万人服用过该药，仅美国服用人数超过70万； l 2001年，因西立伐他汀可导致严重的横纹肌溶解症而撤市； l OATP1B1基因的T521C基因多态性是他汀类药物的主要不良反 应横纹肌溶解的独立决定因子，对于预测和预防他汀类的肌毒 性具有重要意义。 Table . Maximal statin dose detemined according to SLCO1B1*5 genotype. DrugSLCO1B1 c.521TT (wild- type) (mg/day) SLCO1B1 c.521TC (mg/day) SLCO1B1 c.521CC (mg/day) Normal dose range in the USA (mg/day) Simvastatin804020580 Pitavastatin42114 Atorvastatin8040201080 Pravastatin8040401080 Rosuvastatin402020540 Fuvastatin8080802080 Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113124 欧洲EMA宣布他汀类药物应根据SLCO1B1 521TC基因 突变情况给予不同剂量，可避免横纹肌溶解毒性 西伐他汀本可在列！ 成功案例1：赫塞汀 l 期临床中最有名的案例是曲妥珠单抗（罗氏-Genetec ，赫塞汀，以HER2为靶点的单抗药物）； l 该实验仅入选470名生物标记为阳性的受试者亚群即获 得FDA批准上市； l 而估计不检测HER2靶标表达的临床试验样本保守估计 超过2200名，时间成本与经济成本超过数倍； l 批准时间6个月。 成功案例2：伊马替尼 l 特异性抑制Bcr- Abl酪氨酸激酶，用于治疗白血病和胃肠 道肿瘤等多种肿瘤。 l 采用个体化药物的开发模式，针对C-kit 特定基因型患者， 其临床研究规模小，时间短，投资少。 l 2003年市场销售额就达到了3亿美元，远远超过了其预测 市场的5000万美元/年。 l 治疗艾滋病药物阿巴卡韦，约5%的白人可发生过敏反 应，FDA在药品说明书中发布黑框警告药物安全性； l 药厂和科研单位的研究成果发现HLA-B*5701是阿巴卡 韦过敏的遗传标记； l FDA特地就说明书做出修改：“阿巴卡韦应用前应检测 HLA-B*5701基因突变，可降低药物过敏的风险，初次 应用无过敏反应的患者再次应用该药时也推荐检测HLA- B*5701基因突变。” l 在FDA和EMEA公布该信息后的6个月内该药在欧洲的销 量和处方量增加了9倍，因为HLA-B*5701基因检测使病 人对药物安全性的信心大增。 成功案例3：阿巴卡韦 新旧药物临床试验模式的成本效益分析 药物临床试验新旧模式的异同 内容传统模式个体化模式 剂量选择根据疗效和毒性平均估 算 根据患者基因类型优化剂量 试验人群类型及 样本量选择 根据方程估算样本量根据患者基因类型优选人群 并减少样本量 医疗费用大量无效人群的纳入 而增加开支 根据患者基因型去除潜在无 效人群，节省开支（公司潜 在风险是失去部分消费者） ADR风险无法提前预知通过患者基因信息优化剂量 最大限度减少ADR 临床花费常规入组所需花费新增基因检测花费，降低无 效人群花费 招募难度知情同意新增基因检测的知情同意 基于药物基因组学的新药临床试验 传统新药 临床试验 基于药物基因组学 的新药临床试验 不加区分的 患者群体 反应者 FDA：基于症状的用药模式将被基于PGx的个体化用药所取代，重磅炸弹 型药物开发模式将被精密制导型新药开发模式所取代。 上市时间由10-12年缩短为3-5年；投资降低2-5倍，甚至10倍 药物基因组学与精准治疗 案例：卡马西平与SJS/TEN 适应症：用于治疗癫痫和心律失常； 药理机制：卡马西平稳定过渡兴奋的神 经细胞膜，抑制反复的神经放电，减少 突触对兴奋冲动的传递。通过封闭电压 依从性钠离子通道，抑制儿茶酚胺的积 累和谷氨酸的释放起抗癫痫作用；通过 抑制多巴胺和去甲肾上腺素的积累抗躁 狂。 PGx标签：人类白细胞抗原HLA-B*1502 和HLA-B*3101携带者发生SJS/TEN的风 险增高数百甚至上千倍，严格禁止使用 卡马西平。 l多形性红斑，发热、小疱 、紫癜、坏死； l死亡率3040% 多形糜烂性红斑 (Stevens- Johnson Syndrome， SJS) N Engl J Med 2011;364:1126-33. Pharmacogenomics. 2010 Mar;11(3):349-56 案例：顺铂与耳毒性 Nature GeNetics volume 41 | number 12 | december 2009 顺铂耳毒性：顺铂是目前所知的耳毒性 最强的药物之一，10-25%的成人接受顺 铂化疗将导致严重、双侧、永久性的听 力损伤；儿童约60%可导致耳毒性，严 重影响听力，甚至语言和认知的发育； 顺铂耳毒性可导致化疗剂量减低、疗程 提前终止等后果，进而影响肿瘤化疗后 的生存率；TPMT参与顺铂及其 毒性代谢产物的解毒过程。 PGX标签：TPMT*2、*3、*4、*18 变异者应用顺铂时面临耳毒性高 风险；携带1个以上TPMT风险等 位基因的患者应减低顺铂的剂量或 调整用药方案。尤其是对儿童而言。 案例：伊立替康与严重腹泻和血液毒性 适应症：与5-FU和亚叶酸联合用于转移性 结直肠癌的治疗，或用于5-FU化疗后复发 或进展性的转移性结直肠癌； 药理机制：伊利替康在体内由羧酸酯酶代谢 为活性强1000倍的SN38进而抑制肿瘤细胞 的拓扑异构酶，SN38进而由葡萄糖醛酸转 移酶UGT1A1代谢排出。UGT1A1*28/*28导 致酶活性降低，清除减慢，可引起4度粒细 胞降低或严重威胁生命的腹泻。 PGx标签：UGT1A1*28/*28 (UGT1A1*6/ *6)纯合子使用剂量大于250mg/m2者，需降 低30%剂量，此时可根据中性粒细胞计数适 当增加剂量。UGT1A1野生型纯合子无需调 整剂量。 Pharmacogenetics and genomics. 2014. Barbarino Julia M, et al. Table . Maximal statin dose detemined according to SLCO1B1*5 genotype. DrugSLCO1B1 c.521TT (wild- type) (mg/day) SLCO1B1 c.521TC (mg/day) SLCO1B1 c.521CC (mg/day) Normal dose range in the USA (mg/day) Simvastatin804020580 Pitavastatin42114 Atorvastatin8040201080 Pravastatin8040401080 Rosuvastatin402020540 Fuvastatin8080802080 Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113124 案例：他汀类药物与横纹肌溶解毒性 案例：伏立康唑和严重ADR 基因型临床意义和用药指南 CYP2C19 PM：*2/*2, *2/*3, *3/*3（2-15%） 监测血药浓度，原则上应将 剂量降低至25%左右，有效 且防止ADR CYP2C19 IM：*1/*2, *1/*3, *2/*17（18-45% ） 监测血药浓度，原则上应将 剂量降低至50%左右，有效 且防止ADR CYP2C19 EM：*1/*1（35 -50%） 使用正常剂量 CYP2C19 UM：*1/*17, *17/*17（5-30%） 可因血药浓度过低而耐药， 如疗效不佳则考虑换药 PGX机制：伏立康唑的作用机制是抑制真菌中 由细胞色素P450 介导的14-甾醇去甲基化， 从而抑制麦角甾醇的生物合成。经CYP2C19代 谢，PM者血药浓度过高可引起肝损伤、视觉损 伤、心脏毒性、神经毒性和严重过敏反应。 Pharmacogenomics. 2011 Jun;12(6):861-72 J Clin Pharmacol. 2009 Feb;49(2):196-204 案例：氟氯西林与严重肝损伤 适应症：葡萄球菌所致外周感染 ； 药理机制：氟氯西林是一种半合成的耐 青霉素酶的青霉素，主