糖尿病进展.pptx

糖 尿 病 新 进 展 . RPA 第一部分 糖尿病指南变迁 第二部分 治疗理念进展 第三部分 药物新进展 RPA 第一部分 糖尿病指南变变迁 第二部分 治疗理念进展 第三部分 药物新进展 IDF世界地图图(第7版)： 全球糖尿病患病人数逐年上升 预计预计的2015和2040年全球不同地区糖尿病患者数量 北美和加勒比海 欧洲 西太平洋 东东南亚亚 非洲 拉丁美洲 中东东和北非 Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015. 中国糖尿病流行病学形势势更严严峻 * 城市患病率 调查年份 (诊断标准) 1980 (兰州标准) 1986 (WHO 1985) 1994 (WHO 1985) 2002 (WHO 1999) 2007-2008 (WHO 1999) 调查人数30万10万21万10万4.6万 年龄(岁)全人群25-6425-641820 筛查方法 尿糖+馒头餐2hPG 筛选高危人群 馒头餐2hPG 筛选高危人群 馒头餐2hPG 筛选高危人群 FPG筛选高危人群OGTT一步法 患病率(%) * EDIC：早期强 化降糖明显获益 2004CDS指南 强调强化降糖 ADA指南： 强化降糖，个体化降糖 1993 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2015 2016 DECODE： 餐后血糖的意义 DECODA 餐后血糖的意义 IDF：餐后血糖 指南 NICE Sugar 强化降糖的风险 ADA与EASD共识： 强化降糖，个体化降糖 ACCORD/ADVANCE VADT/UKPDS 10 FU DCCT/UKPDS/KUMAMOTO: 强化降糖减少血管并发症 IDF、CDS： 血糖控制范围放宽 2005ADA、IDF指南 强调强化降糖 ADA与EASD共识： 强调PPG、个体化治疗、新药 （SGLT2i）与联合用药推荐 SGLT-2i上 市及其各研究 ORIGIN: 甘精胰 岛岛素CV结结局研究 EMPA-REG OUTCOME ADA, AACE/ACE SGLT2i推荐 循证证医学引起的指南制定和更新 目前主要T2DM相关指南 ADAADA- EASD AACE/A CE T2DM指 南 PPG 指南 CDS 指南 每年更新 最新版： 2016版 每3年更新 最新版： 2015版 每年更新 最新版： 2016版 每2-3年年更新 最新版： 2013版 无规规律，共两版 最新版： 2011版 每3年更新 最新版： 2013版 2015 CSE incretin指南 欧美 IDF 中国 T2DM指南 2003年版 2007年版 2010年版 2013年版 我国指南的发展历程 以患者为中心 的治疗 糖尿病管理理念进进展 1980s-2000s: 严格控制血糖和治疗创新的时代 2012 及以后: 重新探索治疗安全性和个体化 治疗的时代 V ACCORDUKPDS ADVANCE VADT n 对诊疗指南的影响1 n 血糖控制和相关并发症1-3 n 认为血糖越低越好1,2,4 n 探讨最佳治疗方案5 n 探讨最佳治疗时机4,5 n 针对合并症的治疗5 n 平衡安全性和获益5 1. Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2):1-53. 2. Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405-12. 3. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72; 4.International Diabetes Federation (IDF). Available at: /webdata/docs/ GGT2D%2006%20Glucose%20control%20levels.pdf. Accessed 9 March 2012. 5. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-S63. 血糖控制目标进标进 展： 合理选择选择 降糖目标标 越接近正常越好 越早越好 坚持时间 越长越好 越安全越好 越合理越好 越低越好 越严格越好 过去现在 ADA指南更新：2016版vs.2015版 n更新了对对糖尿病脆弱人群的个体化推荐：再次强调调糖尿病管理需要个体化、以患者为为 中心、需考虑虑文化差异 n明确了糖尿病诊诊断标标准中各检查检查 地位均等，并无优优先顺顺序：如空腹血糖、OGTT 2小 时时血糖或A1C诊诊断标标准地位均等 n推荐所有45岁岁以上人群，无论论其体重如何，均应进应进 行诊诊断检查检查 ；对对有超重/肥胖或其 他危险险因素的人群，无论论什么年龄龄均应进应进 行诊诊断检查检查 。 n新增对糖尿病新技术的推荐，比如鼓励使用APP或短信进行糖尿病预防 n新增了2型糖尿病治疗的肥胖管理章节 n住院患者管理的更新：新增胰岛岛素使用剂剂量调节调节 表格 nCVD名称更改为为ASCVD以更准确反映糖尿病特异性的血管疾病 n 2016 ADA指南对降糖药物优缺点的总结 药物种类优点缺点 DPP-4抑制剂无低血糖风险 耐受性好 血管性水肿/荨麻疹及其他免疫介导的皮肤反 应 ？急性胰腺炎 ？增加心衰住院 GLP-1RA无低血糖风险 降低体重 降低餐后血糖漂移 减少某些心血管风险因素 胃肠道反应 增加心率 ？急性胰腺炎 甲状腺C细胞增生/动物中甲状腺髓样癌 需注射 需培训 SGLT2 抑制剂无低血糖风险 降低体重 降低血压 对T2DM全程有效 降低伴CVD风险T2DM患者的CVD事 件率及死亡率（EMPA-REG OUTCOME） 泌尿生殖道感染 多尿 血容量减少/容量性低血压/头晕 LDL-C升高 短暂性尿肌酐升高 DKA， 泌尿道感染导致的尿脓毒血症及肾盂 肾炎 2016 ADA指南对超重/肥胖T2DM患者药物选择的推 荐 n 当考虑超重/肥胖T2DM 患者的药物治疗时，应首 先考虑降糖药物如何选择 n 任何时候，如可能，应选 择能降低体重，至少不增 加体重的降糖药物 如下药物降低体重：二 甲双胍，AGI， 胰淀素 类似物，GLP-1RA， SGLT2i 如下药物不影响体重： DPP-4抑制剂 如下药物增加体重：胰 岛素促泌剂、TZDs、 胰岛素 2016 ADA指南对长期肥胖治疗药物的推荐 利拉鲁肽在2016ADA指南中已经被 推荐为长期治疗肥胖的药物之一 指南对心血管疾病及其风险因素管理描述 nDPP-4抑制剂： 很客观地描述了SAVOR-TIMI53，TECOS， EXAMINE中的心衰结果 对DPP-4抑制剂与心衰关系仅作研究结果的呈现，未作任何结论 性的描述 nSGLT-2抑制剂： 陈述了EMPA-REG的结果 指出EMPA是最近批准上市的第一个能降低CVD事件的药物 指出“EMPA和其他SGLT2抑制剂是否在低风险 T2DM人群有相似的结果尚不明 确” 2016 ADA指南治疗路径图 AACE/ACE指南：2016版vs.2015版 n 增加生活方式治疗疗章节节 n 讨论讨论 了FDA2015年批准的所 有关于肥胖、降糖、降脂、及 抗高血压压的药药物 n CVD名称更改为 ASCVD，以更准确 反映糖尿病特异性的 血管疾病 n 强调了综合管理和个体化治疗 n 将低血糖和体重增加置于糖尿 病治疗风险管理的首要位置 n 明确了胰岛细胞功能进行性衰 退在疾病早期，可能在诊断前 就已存在； n 突出了肥胖和糖尿病前期是 T2DM的潜在危险因素，与大血 管病变相关 n 为CVD最主要的两个风险因素 ：血压和血脂控制提出了推荐 意见 更新内容强调内容 超重/肥胖患者以并发症为中心的管理模式 血糖控制模式图 降糖药物特点总结 AACE/ACE关于2型糖尿病综合管理的原则 生活方式治疗，包括医学监督下的体重减轻，对2型糖尿病管理至关重要 A1C目标必须个体化 血糖控制目标包括空腹和餐后血糖 治疗选择必须个体化，需考虑患者特点、价格、禁忌、个人喜好等 应优先考虑将低血糖风险最小化 应优先考虑将体重增加风险最小化 药物初始治疗的花费仅仅是糖尿病整个治疗中的一部分，包括监测需求、低血糖风 险、体重增加、安全性等 该治疗模式以A1C进行分层，分别进行治疗推荐 联合治疗时应考虑药物机制互补 综合管理包括血压、血脂及相关合并症的管理 应经常评估治疗（如：每3个月一次）直至血糖稳定，以后可减少 为了优化依从性，治疗方案应尽可能简单 该模式图包括了FDA-批准的所有糖尿病药物 2010版指南2013版指南 FBG (mmol/L)7.0 非空腹 (mmol/L)1010 A1C (%)24 h 13 h 与大分子结合： 阿必鲁肽/Dulaglutide 脂肪酸链：利拉鲁肽微囊技术：艾塞那肽-LAR 16-碳脂肪酸 DPP-4 GLP-1 艾塞那肽 利司那肽 分类药物半衰期 达峰时间 短效24 小时 艾塞那肽 BID1 2.4 小时2 小时 利司那肽22.74.3 小时1.252.25 小时 长效24 小时 利拉鲁肽313 小时812 小时 Dulaglutide490 小时2448 小时 阿必鲁肽5,667 天35 天 艾塞那肽OW7714 天67 周 不同GLP-1 RA药药代动动力学的差异 作 用 时 间 不 断 增 加 BID, 一天2次； OW, 一周1次 1.Byetta Summary of Product Characteristics, July 2012 2.Christensen et al. IDrugs 2009;12:50313 3.Victoza Summary of Product Characteristics, November 2012 4.Barrington et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:4348 5.Bush et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:498505 6.Matthews et al. J Clin Endo Metab 2008;93:481017 7.Fineman et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:6574 进展 Lixisenatide（商品名： lyxumia） 是由法国Sanofi Aventis和 Zealand公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准， FDA2016-07-27批准 Lixisenatide 1.5-4.5 h 从结构上看， Lixisenatide是Exendin-4 去掉38位的Pro，并在39位的Ser接6个 Lys。 经过了结构修饰， Lixisenatide 的半衰期相对Exenatide有所延长，可 每日一次皮下注射。 RPA 进展 l2014年3月3日阿斯利康（AstraZeneca）宣布Bydureon Pen （exenatide，艾塞那肽长效缓释注射悬液，2mg）获FDA批 准，作为一种辅助药物，结合饮食和运动，用于改善2型糖尿 病成人患者的血糖控制。该药已在48个国家上市，包括欧盟。 RPA 进展 l14年9月18日，Trulicity（dulaglutide）获得美国食品和药品管理局的批准，该药 是礼来 制药（NYSE: LLY）最新研发的用于成人2型糖尿病患者的治疗药 物。 lDulaglutide是将GLP-1（ 7-37） 链上8位上的Ala替换成了 Gly， 22位的Gly 替 换 成 了 Glu ， 36 位 上 的 Arg 替 换 成 了 Gly ， 再 通 过“ -Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly- Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-” 偶联桥 融合到重组G4免疫白蛋白（含227个氨基酸Fc片段 ）的二肽链 的229位的赖氨酸上，平均生物半衰期长达90小时。 RPA 进展 l14年4月15日，美国FDA批准了英国葛兰素史克公司的albiglutide注射液 （阿必鲁肽，商品名：Tanzeum ）上市。阿必鲁肽是DPP4耐受的 GLP-1和重组HSA的融合蛋白，和利拉鲁肽相比半衰期更长，达到4至7 天，适合一周一次，甚至每两周一次的给药间歇。将GLP-1（ 7-36） 链上8位上的Ala替换成了 Gly， 再两条经将修饰过的GLP-1肽链融合在 一个含有585个残基的血清白蛋白上。 RPA 进展 l2015年12月23日，FDA批准利拉鲁肽3mg（商品名： Saxenda）作为长期减肥药物上市。 2016年11月21日，FDA批准了2款基础础胰岛岛素/GLP-1受体激动剂药动剂药 物，即诺诺和诺诺德 Xultophy（德谷胰岛岛素利拉鲁肽鲁肽 ）和赛诺赛诺 菲Soliqua（甘精胰岛岛素和利西拉肽肽）； Intarcia公司向FDA提交了一年一次的GLP-1受体激动剂动剂 皮下微型泵泵装置ITCA650的 NDA申请请，这这是世界上第一款GLP-1受体激动剂类药动剂类药 物的皮下自动给药动给药 装置。 进展 索玛鲁肽玛鲁肽 （ Semaglutide）由Nove Nordisk公司 研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物， 当前FDA审批中。 从结构上看， Semaglutide是GLP-1(7-37)链上8 位的Ala替换成Aib， 34位Lys替换成Arg， 26位的 Lys接上十八烷酸脂肪链。 与Liraglutide相比， Semaglutide的脂肪链更长， 疏水性增加，但是 Semaglutide经过短链的PEG修饰， 亲水性大大 增强。 PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合， 掩盖DPP-4酶水解位点， 还能降低肾排泄， 可延 长生物半衰期，达到长循环的效果。 进展 未来，口服或吸入 GLP-1 类似物有可能成为现实 。 口服 Semeglutide，一种新型的给药给药 方式，生物利用度低，需要更高的 剂剂量，一日一次。 口服促 GLP-1 分泌剂如通过 G 蛋白偶联受体、核法尼醇 X 受体（FXR） 以及 G 蛋白偶联胆汁酸激活受体（TGR5）目前仍在研究阶段。 GLP-1 直接进入人体循环系统（如腹腔或静脉注射）的给药途径在未来 可能需要进一步探讨 进展 高血糖 胰岛细胞 胰岛细胞 二甲双胍 噻唑烷二酮类药物 抑制葡萄糖的生成 AGI 延缓碳水化合物吸收 肠促胰岛素 DPP-4 抑制剂 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 磺脲类药物 刺激胰岛素分泌 二甲双胍 噻唑烷二酮类药物 葡萄糖代谢 GLP-1 RA 促进饱进饱感、降低食欲 二甲双胍 外周组织葡萄糖处置 目前常用降糖药药作用于其他七种靶器官， 唯独缺少肾脏肾脏通路 DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795 根皮苷-SGLT抑制剂剂(Phlorizin) n 提取自苹果树根 ,树皮和果皮 (1835) n 同时抑制SGLT1 和 SGLT2 n 可引起尿糖(1865) n 报导可治疗糖尿病患者（1899） n 作为降糖药物研发 (1987) Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:318. SGLT2主要位于肾脏肾脏 ，在葡萄糖重吸收中起主要作用 转运蛋白主要作用部位功能 SGLT1小肠、心脏、气管和肾脏近段小管（S3段） 通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄糖共转运蛋白 跨膜转运葡萄糖和半乳糖 SGLT2肾脏（近端小管S1和S2段） 在肾脏近曲小管的S1段的共转运钠和葡萄 糖 SGLT3小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸转运钠（不转运葡萄糖） SGLT4小肠、肾脏、肝脏、胃和肺转运葡萄糖和甘露糖 SGLT5肾皮质 未知 SGLT6脊髓、肾脏、大脑和小肠转运肌醇和葡萄糖 Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010. 肾脏肾脏 通过过主动转动转 运，每日滤过滤过 和重吸收180g葡萄糖 Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735 Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237246. 特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏的重吸收 SGLT1 10% 近端小管 S1 肾小球远端小管 亨利袢 集合管 葡萄糖滤过 葡萄糖重吸收 S3 10% 的葡萄糖是从S3段重吸收90% 的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收 S2 最小化葡萄糖排泄 SGLT2 90% 肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环 从根皮苷到达格列净净：从基础础到临临床治疗疗的飞跃飞跃 缩短间隔 替换为亲脂性基团 移除羟基从而增加亲脂性 根皮苷 舍格列净-A 达格列净 改变连接位置 替换为一种亲脂性小基团 除去插入的基团 Han S, et al. Diabetes 2008;57:17231729 与SGLT1相比， 达格列净对SGLT2的选择性为1200倍 口服生物利用度好，不受进食影响 半衰期17小时，可一天一次给药 SGLT-2抑制剂剂作用机制示意图图 葡萄糖重吸收 肾小球近端小管 血糖正常者 减少 葡萄糖重吸收 肾小球近端小管 使用SGLT2的血糖正常者 GlucoseSGLT1SGLT2 InhibitorSGLT2GlucoseSGLT1SGLT2 SGLT2 抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖 PPAR和双激动剂 PPAR激动剂研发领域中，PPAR双重或三重激动剂是前些年的开发热点 ，代表药物如印度Zydus cadila研发的Saroglitazar，2013年6月获批在印 度上市，是全球首个新型的PPAR和亚基的双重激动剂，该药适用于他 汀类药物无法控制的由2型糖尿病引起的血脂异常和高甘油三酯血症。 PPAR、和三激动剂 西格列他钠 针对 目前中国2型糖尿病患者治疗需求，微芯生物自主设计 、合成、筛选 和 开发了新一代胰岛素增敏剂类 候选药 物西格列他钠（Chiglitazar），它 属于化学结构完全不同于噻唑烷 二酮类 （Thiazolidinedione, TZD）的构型限 制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂 （Configuration-restricted PPAR pan agonist），能够同时适度激活PPAR、和受体，在现行临床剂量的血 药浓 度覆盖范