药剂学 第二章 液体制剂 07081学期 1221 ppt课件

2019/3/24,第二章 液体制剂,1,第二章 液体制剂,2019/3/24,第二章 液体制剂,2,教学内容,第一节 概述 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 第三节 低分子溶液剂 第四节 高分子溶液剂 第五节 溶胶剂 第六节 混悬剂 第七节 乳剂 第八节 不同给药途径用液体制剂 第九节 液体制剂的包装与贮存,2019/3/24,第二章 液体制剂,3,本章学习要求,掌握增溶剂、助溶剂、潜溶剂、防腐剂；低分子溶液剂；混悬剂与乳剂的组成、制法与稳定性，乳化剂及其选择、乳剂形成理论 熟悉液体制剂的定义、分类及应用特点；常用溶剂；高分子溶液剂、溶胶剂的性质、结构、稳定性、制备。 了解不同给药途径用液体制剂、包装与贮存,2019/3/24,第二章 液体制剂,4,第一节 概述,定义 1、液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液态制剂，可供内服和外用。 2、均相液体药剂：药物以低分子、离子 (质点的直径小于1 nm) 或高分子状态 (质点的直径在1100 nm) 分散在液体分散介质中。如低分子溶液剂（溶液型）、高分子溶液剂（胶体溶液型）。,2019/3/24,第二章 液体制剂,5,3、非均相液体药剂：药物以液滴或微粒状态分散在液体分散介质中。如乳剂型 (口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等)，溶胶剂，混悬型 (合剂、洗剂、混悬剂等) 。 4、质点直径在 1100 nm 的液体药剂： 高分子溶液剂，均匀分散、均相、稳定 溶胶剂，非均匀分散、非均相、不稳定,2019/3/24,第二章 液体制剂,6,一、液体制剂的特点和质量要求, 液体制剂的特点 优点： 药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能迅速发挥药效； 给药途径多，可内服、外用，-如用于皮肤等； 易于分剂量，服用方便，-适于婴幼儿、老年患者 能减少某些药物的刺激性，-如调整碘化物浓度； 某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。,2019/3/24,第二章 液体制剂,7, 液体制剂的特点, 缺点 药物分散度大，又受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效； 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存不方便 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂； 非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。,2019/3/24,第二章 液体制剂,8, 液体制剂的质量要求, 均相液体制剂应是澄明溶液； 非均相液体制剂的药物粒子应分散均匀，浓度准确； 口服的液体制剂应外观良好，口感适宜； 外用的液体制剂应无刺激性； 液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变； 包装容器应适宜，方便患者携带和使用。,2019/3/24,第二章 液体制剂,9,二、液体制剂分类, 按分散系统分类： 均相液体制剂-单相分散：药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，热力学稳定体系 低分子溶液剂：由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，也称溶液剂。 高分子溶液剂：由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂。,2019/3/24,第二章 液体制剂,10, 按分散系统分类, 非均相液体制剂-多相分散：不稳定体系 溶胶剂：又称疏水胶体溶液。 乳剂：由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。 混悬剂：不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。,2019/3/24,第二章 液体制剂,11,按分散体系分类， 分散微粒大小决定了分散体系的特征,2019/3/24,第二章 液体制剂,12, 按给药途径分类, 内服液体制剂：如糖浆剂、乳剂、滴剂等。 外用液体制剂 皮肤用液体制剂：如洗剂、搽剂等。 五官科用液体制剂：如洗耳剂滴牙剂等。 直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌洗剂等。,2019/3/24,第二章 液体制剂,13,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、概述 液体制剂的溶剂，对溶液剂来说可称为溶剂。对溶胶剂、混悬剂、乳剂来说，药物并不溶解而是分散，因此称作分散介质。溶剂对液体制剂的性质和质量影响很大。,2019/3/24,第二章 液体制剂,14,二、液体制剂的常用溶剂,液体制剂的制备方法、稳定性及所产生的药效等，都与溶剂有密切关系。 选择溶剂的条件是： 对药物应具有较好的溶解性和分散性； 化学性质应稳定，不与药物或附加剂发生反应； 不应影响药效的发挥和含量测定； 毒性小、无刺激性、无不适的臭味。 药物的溶解或分散状态与溶剂的极性有密切关系。溶剂按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。,2019/3/24,第二章 液体制剂,15, 极性溶剂, 水(water) 是最常用溶剂，能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，能溶解大多数的无机盐类和极性大的有机药物，能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质、蛋白质、酸类及色素等。但有些药物在水中不稳定，容易产生霉变，故不宜长久储存。配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或精制水，不宜使用常水。,2019/3/24,第二章 液体制剂,16, 极性溶剂, 甘油 (Glycerin) 无色粘稠性澄明液体，有甜味，毒性小； 能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合； 对硼酸、苯酚和鞣质的溶解度比水大； 含甘油30以上有防腐作用，可供内服或外用，其中外用制剂应用较多。,2019/3/24,第二章 液体制剂,17, 二甲基亚砜 (dimethyl sulfoxide, DMSO) 无色澄明液体，有大蒜臭味，有较强的吸湿性； 能与水、乙醇、甘油、 丙二醇等任意比例混合； 溶解范围广，万能溶剂； 较好的皮肤、粘膜渗透促进剂，并有轻度刺激。, 极性溶剂,2019/3/24,第二章 液体制剂,18, 半极性溶剂, 乙醇 (alcohol) 常指95%(V/V)乙醇，能与水、甘油、丙二醇混溶，能溶解大部分有机药物和药材中有效成分，如生物碱及其盐、挥发油、树脂、鞣质、有机酸、色素和苷类等； 20% 有防腐作用； 有一定生理作用，缺点易挥发、燃烧。,2019/3/24,第二章 液体制剂,19,2、丙二醇 (Propylene glycol) 药用一般为1,2-丙二醇，粘度较小，小于甘油，可作内服及肌肉注射剂溶剂。 刺激性、毒性较小，能溶解多种药物。 能与水、乙醇混溶，而不与脂肪相混溶，能溶解于乙醚或氯仿中。, 半极性溶剂,2019/3/24,第二章 液体制剂,20, 聚乙二醇 (Polyethylene glycol, PEG） 18+44n，n2, 分子量1000为半固体或固体。 液体制剂常用PEG300600，为无色澄明液体。 能与水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机药物，对一些易水解药物在一定的稳定作用。 在洗剂中，增加皮肤柔韧性，具一定保湿作用。,2019/3/24,第二章 液体制剂,21, 非极性溶剂,1、脂肪油 (Fatty oils) 品种：麻油、豆油、花生油、橄榄油等。 能溶解激素、生物碱、挥发油，及许多芳香族化合物。 外用，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。 2、液体石蜡 (Liquid paraffin) 有轻质和重质之分。 前者多用于外用液体药剂，亦可用于口服制剂；后者多用于膏剂、糊剂。,2019/3/24,第二章 液体制剂,22,3、乙酸乙酯 (ethyl acetate) 无色油状液体，微臭。相对密度(20)0.897-0.906。具挥发性、可燃性。空气中易氧化变色，需加抗氧剂。能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。常作搽剂的溶剂 4、肉豆蔻异丙酯 (isopropyl myristate) 5、月桂氮卓酮 (azone，亦称 laurocapram), 非极性溶剂,2019/3/24,第二章 液体制剂,23,三、液体制剂常用附加剂 增溶剂 (solubilizer),1、增溶(solubilization) 在难溶药物水溶液中加入表面活性剂以增大其溶解度的过程 2、增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂 (solubilizer，或 solubilizing agent)。增溶质、增溶量，HLB亲水亲油平衡值15-18 原理 表面活性剂+药物胶团,2019/3/24,第二章 液体制剂,24, 助溶剂 (hydrotropy agent),1、助溶 在难溶性药物溶解(配制)时，加入第三种物质，使其形成络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。 助溶剂：在助溶过程中加入的物质就称为助溶剂，为低分子化合物。,2019/3/24,第二章 液体制剂,25,2、机理, 络合: I2 +KIKI3 (络合物)，0.03%5% 复盐 (分子复合物): 咖啡因+苯甲酸钠苯甲酸钠咖啡因， 1:50(水)1:1.2(水) 分子缔合物: 茶碱+乙二胺氨茶碱，1:120(水) 1:5(水),2019/3/24,第二章 液体制剂,26,2019/3/24,第二章 液体制剂,27,4、常用助溶剂, 无机化合物：KI。 某些有机酸及其钠盐：苯甲酸钠，水杨酸钠。 酰胺类化合物：烟酰胺，尿素、乌拉坦、乙酰胺。,2019/3/24,第二章 液体制剂,28, 潜溶剂 (cosolvent),在混合溶剂中，各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中出现了极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂(cosolvent)。 潜溶剂：能与水任意比例混合，与水分子能形成氢键缔合并能增加介电常数，能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。,2019/3/24,第二章 液体制剂,29,(一)防腐的重要性： 以水为溶剂的液体药剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。 防腐可防止不应有的经济损失，避免危害人体健康。, 防腐剂 (preservative),2019/3/24,第二章 液体制剂,30,药品卫生标准,1、致病菌：口服药品不得检出大肠杆菌；外用药品不得检出绿脓杆菌，金黄色葡萄球菌。 2、活螨：口服药品不得检出活螨和螨卵。 3、细菌总数及真菌总数： 中成药片剂，浓缩丸、冲剂等细菌总数每g不超过1000个，真菌总数不得超过100个。 西药片剂、粉剂、胶丸、冲剂等细菌总数每g不超过1000个，霉菌总数每g不超过100个。 中西药糖浆，合剂、水剂等液体制剂细菌或霉菌总数和酵母菌总数每g不超过100个。,2019/3/24,第二章 液体制剂,31,2. 防腐措施, 防止污染 液体制剂添加防腐剂 优良防腐剂的条件： ,2019/3/24,第二章 液体制剂,32, 常用防腐剂 对羟基苯甲酸酯类 (parabens，尼泊金类),特点：系一类优良的防腐剂、无毒、无味、无臭、不挥发，化学性稳定，在酸性、中性溶液中均有效，在酸性溶液中作用最好，在PH值为5.5时，对大肠杆菌作用最强。 合用有协同作用，效果更好；通常乙丙混合 (1:1)或乙丁混合 (4:1)的浓度均为0.01% - 0.25%。 Tween类、PEG-6000对其有增溶作用，但抑菌效果并不增加。,2019/3/24,第二章 液体制剂,33,2019/3/24,第二章 液体制剂,34, 常用防腐剂, 苯甲酸与苯甲酸钠 (benzoic acid and sodium benzoate) 作用：是一种有效的防腐剂，作用主要靠未离解的分子。 PH值对其影响：在酸性溶液中，其抑菌活性强，最适PH值是4。,2019/3/24,第二章 液体制剂,35,苯甲酸与苯甲酸钠,溶解度：苯甲酸在乙醇中溶解度43%，在水中0.29%(20)，通常配成20%醇溶液备用。苯甲酸钠在水中溶解度1:1.8，在乙醇中1:1.75 (25)，在沸水中1:1.4。 用量：苯甲酸用量为0.03%0.1%；苯甲酸钠用量为0.1%0.2%；当pH5时，苯甲酸和苯甲酸钠的用量不应0.5%；0.25%苯甲酸（防酵）和 0.05% 0.1%尼泊金（防霉）联合使用对防止发酵和发霉最为理想，特别适用于中药液体制剂。,2019/3/24,第二章 液体制剂,36, 山梨酸 (sorbic acid) 及其盐,作用：主要靠未离解的分子。 PH值影响：在PH值4的溶液中，抑菌活性较强。 溶解度：山梨酸在水中溶解度0.125%(30)、沸水3.8%、丙二醇5.5%(20)、无水乙醇或甲醇12.9%、甘油0.13%、冰醋酸11.5%。 特点：80升华；空气中久置会氧化，遇光更甚，可加没食子酸、苯酚使其稳定。 最低抑菌浓度：对细菌为0.02%0.04%(pH6)；对酵母、真菌为0.8%1.2%。,2019/3/24,第二章 液体制剂,37, 苯扎溴铵(benzalkonium bromid，新洁尔灭)：十二烷基二甲基苄基溴化铵。溶于水和乙醇；在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压；防腐剂用量0.02%0.2% 醋酸氯己定(chlorhexide acetate) 又称醋酸洗必泰(hibitane)：微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂；是广谱杀菌剂，用量0.02%0.05%,2019/3/24,第二章 液体制剂,38, 其他防腐剂, 邻苯基苯酚 (o-phenylphenol)：微溶于水，具有杀菌和杀真菌作用，用量0.05%0.2%。 桉叶油 (eucalyptus oil)：用量0.01%0.05%。 桂皮油：用量0.01%。 薄荷油：用量0.05%。,2019/3/24,第二章 液体制剂,39,液体制剂的矫味与着色,良好的矫味、矫臭、和调色常常关系到药品对疾病的治疗具有精神上和心理上的积极作用。,2019/3/24,第二章 液体制剂,40, 矫味剂 (Flavoring agents),矫味剂 (调味剂)：为掩盖和矫正药物制剂的不良臭味而加到制剂中的物质。 甜味剂 (sweeting agents) 天然：蔗糖、单糖浆、果汁糖浆(如橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆、桂皮糖浆)、甘油、山梨醇、甘露醇、甜菊苷(stevioside，甜度300倍蔗糖，在水中溶解度1:10，用量0.025% 0.05%)。,2019/3/24,第二章 液体制剂,41, 矫味剂,合成：糖精钠 (saccharin sodium，甜度200700倍蔗糖，易溶于水，用量0.03%)、阿司帕坦 (aspartame，蛋白糖，天冬甜精，甜度150200倍蔗糖，USP23版收载)。 芳香剂 (spices flavers) 天然：柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油等 人造：萍果、桔子、香蕉香精等。,2019/3/24,第二章 液体制剂,42, 着色剂 (Coloring agents), 天然色素 植物色素：红色如苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂虫红等；黄色如姜黄、山栀子、葫萝卜素等；蓝色如松叶兰、乌饭树叶等；绿色如叶绿酸铜钠盐；棕色如焦糖。 矿物色素：棕红色氧化铁。,2019/3/24,第二章 液体制剂,43, 合成色素,内服：苋菜红(amaranth)、柠檬黄(tartrazine)、胭脂红(cochneal red A)、胭脂蓝(indigo carmine)、日落黄(sunset yellow)，通常配成1%贮备液使用，用量不得超过万分之一。 外用：伊红(eosin)、品红(fuchsine)、美蓝(methylene blue)、苏丹黄G (sudan G)等。,2019/3/24,第二章 液体制剂,44,第三节 低分子溶液剂,(一) 含义：低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。 药物以粒径小于1nm的分子或离子状态，溶解在液体分散介质中，供内服或外用的均相液体药剂。 包括溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂等。 (二) 特点： 1、吸收速度、显效速度快。 2、均匀、澄明。 3、属热力学稳定体系。,2019/3/24,第二章 液体制剂,45,一、溶液剂 (Solutions、Liquors),概念与特点： 1、概念：一般指药物溶解于溶剂中所形成的内服或外用均相澄明溶液剂。 2、特点：通常为不挥发性化学药物，其溶剂多为水，但也有例外，如氨溶液，乙醇溶液或油溶液。,2019/3/24,第二章 液体制剂,46, 制备方法,溶液剂的制备法有溶解法，稀释法和化学反应法。 1、溶解法：适用于化学性质稳定的固体药物，一般药厂、药房都可配制。 2、稀释法：适用于高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液等，如H2O2 溶液含H2O2为30%(g/m)2.5%(g/ml)。 3、化学反应法：适用于原料药物缺乏或质量不符合要求的情况。,2019/3/24,第二章 液体制剂,47,举例,复方碘溶液(compound iodic solution) 处方：I2 50g KI 100g 水 aq 共制成1000ml 取碘化钾加蒸馏水100ml溶解后，加碘搅拌使溶，再加水至全量成1000ml即可得。 本品中碘化钾为助溶剂，溶解碘化钾的水尽量少以使其浓度大，加碘后溶解快。 本品可供外服或内服，内服应先用水稀释5-10倍,2019/3/24,第二章 液体制剂,48, 芳香水剂,1、定义：芳香水剂 (aromatic waters) 系芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液。 2、用水与乙醇的混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液称浓芳香水剂。 3、芳香性植物药材用水蒸汽蒸馏法制成的含芳香性成分的澄明馏出液，在中药中常称为药露或露剂。,2019/3/24,第二章 液体制剂,49,制法 有三种：溶解法、稀释法、蒸馏法。 举例： 处方： 薄荷油 2 ml 蒸馏水 9.3 ml 共制 1000 ml,2019/3/24,第二章 液体制剂,50,三、糖浆剂 (syrups),定义 糖浆剂系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 纯蔗糖的近饱和水溶液称单糖浆或糖浆。 质量要求：含糖量符合要求，澄清，在贮存期内不得有酸败、异臭、产生气体或其它变质现象。 分类： 单糖浆，浓度85%(g/ml)或64.7%(g/g)，不含药物，用作制备含药糖浆，以及作矫味剂、助悬剂等。 矫味糖浆，如橙皮糖浆、姜糖浆等，用于矫味及助悬。 药物糖浆，如枸橼酸哌嗪糖浆、磷酸可待因糖浆等。,2019/3/24,第二章 液体制剂,51, 制备,1、热溶法：系将蔗糖溶于沸蒸馏水中，降温加入药物，搅拌溶解、滤过，再通过过滤器加水至全量，分装即得。适合于热稳定性药物和有色糖浆制备。 2、冷溶法：系将蔗糖溶于冷蒸馏水或含药的溶液中制成糖浆剂。适合于热不稳定或挥发性药物。在生产过程中易污染微生物。 3、混合法：系将药物与糖浆均匀混合制备而成的。含糖量低，注意防腐。,2019/3/24,第二章 液体制剂,52,举例,磷酸可待因糖浆 (codein phosphate syrup) 处方：磷酸可待因 5g 蒸馏水 15ml 单糖浆 加至 1000ml 制法：取磷酸可待因溶解于水中，再加单糖浆至1000ml，即得。,2019/3/24,第二章 液体制剂,53,四、醑剂 (Spirits),定义：醑剂为挥发性有机药物的乙醇溶液。 挥发性药物多为挥发油，凡用于制备芳香水剂的药物一般可制成醑剂，挥发性药物在乙醇中的溶解度比在水中大，所以醑剂中挥发性药物的浓度(5%10%)比芳香剂大得多。 醑剂含乙醇量一般为60%-90%，当水溶性制剂混合时，常发生混浊，醑剂中挥发油易氧化、酯化和聚合等，长期贮存会变色，甚至出现树脂状物沉淀。应贮存于密闭容器中，但不宜长期贮存。,2019/3/24,第二章 液体制剂,54,醑剂制备,1、溶解法：系将挥发性物质直接溶解于乙醇中制得，如樟脑醑。 2、蒸馏法：系将挥发性物溶解于乙醇后进行蒸馏或将经化学反应所得的挥发性物质加以蒸馏制得。如：亚硝酸酯醑等。,2019/3/24,第二章 液体制剂,55,醑剂举例,樟脑醑(Spiritus Camphorae) 处方：樟脑 Camphorae 100 g 乙醇 Alcohols 适量 共制 1000 ml 制法：取樟脑加乙醇约800ml溶解后，再加入乙 醇至1000ml，滤过即得。,2019/3/24,第二章 液体制剂,56,五、甘油剂 (Glycerite),1、概念：甘油剂系药物的甘油溶液，专供外用。 2、特点： 甘油具有粘稠、防腐性、吸湿性、对皮肤、粘膜有保湿作用，能使药物滞留于患处而起延长药物局部疗效的作用，故多用于口腔粘膜等。 甘油对某些药物如碘、酚、硼酸、鞣质等有较好的溶解力，其药剂也较稳定。 甘油的引湿性较强，故应密闭保存。,2019/3/24,第二章 液体制剂,57,制法 1、化学反应法：即药物与甘油发生化学反应而制成的甘油剂，如硼酸甘油。 2、溶解法：系药物加入甘油溶解即得，如苯酚甘油等。 举例 硼酸甘油 (Glycerinum Acid Boride) 处方：硼酸 Acid Bodice 31g 甘油 Glycerin 适量 共制成 100g,2019/3/24,第二章 液体制剂,58,六、涂剂,涂剂：系指用纱布、绵花蘸取后涂搽皮肤或口腔、喉部粘膜的液体制剂。大多数为消炎、消毒药物的甘油溶液，也可用乙醇、植物油等作溶剂。 如复方碘涂剂。,2019/3/24,第二章 液体制剂,59,七、酊剂 (tincture),定义：酊剂系指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。可供内服或外用。 质量要求：含毒剧药品（药材）的酊剂，每100ml相当10g药材；其它酊剂每100ml相当20g药材。乙醇最低浓度为30%。 制备： 溶解法或稀释法 浸渍法 渗漉法。,2019/3/24,第二章 液体制剂,60,小结：低分子溶液剂包括溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、醑剂、酊剂、甘油剂、涂剂等。,2019/3/24,第二章 液体制剂,61,第四节 高分子溶液剂,一、概述 高分子溶液剂系高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀液体分散体系。 以水为溶剂，称亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂； 以非水为溶剂，称非水性高分子溶液剂。 高分子溶液剂属于热力学稳定体系。,2019/3/24,第二章 液体制剂,62,二、高分子溶液的性质,1、在溶液中带有电荷： 带正电：琼脂、血红蛋白、碱性染料（亚甲蓝、甲基紫）、明胶、血浆蛋白等。 带负电：淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍shi胶、鞣质、树脂、磷脂、酸性染料（伊红、靛红）、海藻酸钠等。 PH等电点负电；PH等电点正电；PH=等电点不荷电。 具有电泳现象。,2019/3/24,第二章 液体制剂,63,2、与溶胶不同，有较高渗透压，渗透压大小与高分子溶液的浓度有关 。 /Cg=RT/M=BCg 为渗透压， Cg为1L溶液中溶质的克数，R为气体常数，T为绝对温度， M为分子量， B为特定常数 (由溶质和溶剂相互作用的大小来决定)。 3、高分子溶液为粘稠性流体，粘稠性大小用粘度表示。 =KMa K、a为特定高分子化合物与溶剂之间的特有常数。,二、高分子溶液的性质,2019/3/24,第二章 液体制剂,64,4、凝结特性 高分子溶液的稳定性是高分子化合物水化作用和荷电两方面决定的。 亲水基+水水化膜：高分子溶液稳定性主要原因 破坏水化膜的方法： 加电解质盐析 (salting out)。 盐析作用主要由电解质阴离子引起。盐析能力次序即感胶离子序(lyotropic series)：枸橼酸离子3-酒石酸离子3-SO42-CH3COO-Cl-NO3-Br-I-CNS- 加脱水剂如乙醇、丙酮等。,二、高分子溶液的性质,2019/3/24,第二章 液体制剂,65,5、胶凝性 凝胶：高分子溶液粘稠性流动液体半固体状物（凝胶） 胶凝 干胶 弹性凝胶：缩小，有弹性，琼脂明胶。 脆性凝胶：变脆，易成粉，硅胶。 6、絮凝现象：高分子溶液在放置过程中因外界因素 (盐类、pH值、絮凝剂、射线等) 凝结沉淀。 7、陈化现象：高分子溶液在放置过程中自发地聚集而沉淀。,二、高分子溶液的性质,2019/3/24,第二章 液体制剂,66,三、高分子溶液的制备,溶胀过程： 有限溶胀无限溶胀 溶胀定义 有限溶胀 无限溶胀 胶溶定义,2019/3/24,第二章 液体制剂,67,第五节 溶胶剂 (sols),一、概述 1、定义：溶胶剂 指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。溶胶剂中分散的微细粒子在1100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，属热力学不稳定系统。将药物分散成溶胶状态，它们的药效会出显著的变化。 2、特点： 扩散作用慢，不能透过半透膜，渗透压低，动力稳定性低及乳光强度高。 具有界面能，易聚集，析出沉淀，不能恢复原态,2019/3/24,第二章 液体制剂,68,二、溶胶的结构和性质 (一) 溶胶双电层结构,吸附层：由吸附的带电离子和反离子构成。 扩散层：由少数扩散到溶液中的反离子构成 双电层 (electric double layer) 亦称扩散双电层，即带相反电荷的吸附层和扩散层。 -电势(zeta-potential)即双电层之间电位差,2019/3/24,第二章 液体制剂,69,(一) 溶胶双电层结构,2019/3/24,第二章 液体制剂,70,(二) 溶胶的性质, 光学性质：胶粒能散射光，使胶体溶液有明显的“丁铎尔”效应 (Tyndall effect)，产生乳光。 电学性质：胶粒带电荷，电泳现象 (eletrophoresis)。 u=ED/(4 l) u为电泳速度， 为电势， E为电极间的电压，D为液体的介电常数，l为电极极的距离， 为粘度。 动力学性质：胶粒有布朗运动 (Brown movement)，属于动力学不稳定体系。 稳定性：热力学不稳定系统，表现为聚结和动力不稳定性。 加保护胶体 (protective colloid) 可增加稳定性。 胶体溶液分散相能通过滤纸，而不能通过半透膜,2019/3/24,第二章 液体制剂,71,溶胶剂的稳定性,稳定性依赖于胶体微粒的电位存在和布朗运动。 1、电解质的作用：加入相应量的电解质， 因有较多反离子进入胶体微粒的吸附层，使电荷中和，胶粒电荷减少，扩散层变薄，水化层也变薄，胶体微粒就易凝结，这种使胶体微粒凝结的作用力随电解质中的反离子价数的增加而增强。 2、溶胶的相互作用：带有相反电荷的溶胶互相混合，发生沉淀，与电解质的作用不同在于溶胶用量应恰能使其所带的总电荷量相等时，才会完全沉淀。否则可能不完全沉淀，甚至不沉淀。,2019/3/24,第二章 液体制剂,72,三、溶胶剂的制备,1、分散法： 研磨法： 系用机械粉碎的方法，适用于脆而易碎的药物，对于柔韧性的药物必须使其硬化后才能研磨，生产上用胶体磨进行研磨，若研磨一次分散度不够时，可反复研磨。转速达10000 rpm。,2019/3/24,第二章 液体制剂,73, 胶溶法 (解胶法) 利用在细小的沉淀中加入电解质，使沉淀的粒子吸附电荷逐渐分散的方法。如AgCl+AgNO3AgCl 超声分散法 用20000Hz以上超声波所产生的能量使粒分散粒子分散成溶胶剂。,2019/3/24,第二章 液体制剂,74,2、凝集法 物理凝集法 改变分散介质的性质使溶解的药物凝集成溶胶 化学凝集法 借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶。,2019/3/24,第二章 液体制剂,75,第六节 混悬剂 (suspensions),一、概述 定义：混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。 微粒径一般0.510m，小者可为0.1m，大者可达50m以上；属热力学不稳定的粗分散系；分散介质多为水，也可用植物油。,2019/3/24,第二章 液体制剂,76, 制备混悬剂的条件, 难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时； 药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时； 两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时； 为使药物产生缓释作用等。 注意：毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂,2019/3/24,第二章 液体制剂,77, 混悬剂的质量要求, 药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求； 粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散； 混悬剂应有一定的粘度要求； 外用混悬剂应容易涂布。,2019/3/24,第二章 液体制剂,78,混悬剂的质量要求,大多数混悬剂为液体制剂，但中国药典2000年版二部收载有干混悬剂，它是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。 混悬型制剂存在方式：合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂等。,2019/3/24,第二章 液体制剂,79,二、混悬剂的物理稳定性, 混悬粒子的沉降速度 按 Stockes 定律计算：V = 2r2(1-2)g / (9) V-沉降速度，r-微粒半径，1和2分别为微粒和介质的密度，g-重力加速度，-分散介质粘度。 Stockes 公式的运用条件： 混悬粒子为均匀球体； 粒子间无静电干拢； 沉降时不发生湍流，各不干扰； 不受器壁影响。 增加混悬剂动力稳定性的方法： 尽量减小微粒半径，以减小沉降速度； 增加分散介质粘度，以减小微粒和介质的密度差。,2019/3/24,第二章 液体制剂,80, 微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构。 絮凝与反絮凝 F = SL A F为表面自由能的改变值，SL为固液界面张力，A为微粒总表面积的改变值。 混悬剂的-电势一般应控制在2025mV范围内，使混悬剂恰好能产生絮凝作用。,2019/3/24,第二章 液体制剂,81,絮凝 (flocculation) 混悬微粒形成疏松絮状聚集体的过程。加入的电解质称絮凝剂。 反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。加入的电解质称反絮凝剂。 絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同。常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。,2019/3/24,第二章 液体制剂,82,混悬剂的微粒间有静电斥力，同时也存在着引力，即范德华力。 V：为位能； VT=VR+VA； VT：微粒之间总位能； VR：排斥力位能； VA：吸引力位能 当VR - VA时，不易聚集； 当VA很小时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散； 当-VA VR时，很快聚集在一起，不易再分散。,2019/3/24,第二章 液体制剂,83, 结晶增长与晶型的转变,Ostwald Freundlich方程： lg(S2/S1) = (1/r2-1/r1) 2M / (RT) S1和S2分别为半径为 r1、r2的药物的溶解度，为表面张力，为固体药物的密度，R为气体常数，T为绝对温度。 难溶性药物制成混悬剂时，微粒的大小往往不一致，当大小微粒共存时，微粒的溶解度与其微粒的半径有关，在体系中微粒的半径相差愈多，溶解度相差愈大，混悬剂中的小微粒逐渐溶解变得愈小，大微粒变得愈来愈大，沉降速度加快，致使混悬剂的稳定性降低。故制备混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑粒径大小的一致性。,2019/3/24,第二章 液体制剂,84, 分散相的浓度和温度,分散相浓度增加，混悬剂的稳定性降低。 温度的变化不仅改变药物的溶解度和分解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，从而使混悬剂的稳定性降低。,2019/3/24,第二章 液体制剂,85,三、混悬剂常用的稳定剂,混悬剂为不稳定体系，为了保持一定稳定状态，常需加入一定物质，这种物质称为稳定剂。 (一）助悬剂 助悬剂 (suspending agents)指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂包括的种类很多，其中有低分子化合物、高分子化合物、甚至有些表面活性剂。,2019/3/24,第二章 液体制剂,86, 助悬剂种类, 低分子助悬剂：如甘油、糖浆。 高分子助悬剂： 天然高分子助悬剂：树胶类，如5% 15%阿拉伯胶、 0.5% 1%西黄蓍shi胶；植物多糖类，如淀粉浆、琼脂、海藻酸钠等。 合成或半合成高分子助悬剂：纤维类，如甲基纤维素 (MC) 、羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 、羟丙基纤维素 (HPC) 、羟乙基纤维素 (HEC) ；其它如聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 、卡波普、葡聚糖、聚乙烯醇(PVA)等。,2019/3/24,第二章 液体制剂,87, 硅皂土 (bentonite) ：是天然的含水硅酸铝，为灰黄或乳白色极细粉末 。硅藻土 (zeolites) 触变胶 触变胶可看作凝胶与溶胶的等温互变系统。在机械力(不需加温)的作用下可使凝胶变为溶胶，不需冷却，经静置一段时间，又由溶胶变成凝胶，可使混悬液中的微粒稳定地分散于分散介质中。,2019/3/24,第二章 液体制剂,88, 润湿剂,润湿剂就是增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。 润湿剂能降低药物微粒与分散介质之间的表面张力，增加疏水性药物的亲水性，有助于疏水性药物的润湿和分散。 常用的润湿剂多为表面活性剂，如聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪醇醚类、磷脂等。 HLB值79。 外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠。 内服制剂常用吐温类。,2019/3/24,第二章 液体制剂,89, 絮凝剂与反絮凝剂,在混悬液中，当加入一定量的电解质时，可使电位稍降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体(经振摇仍可恢复成混悬剂)，此现象称为絮凝；所加入的电解质称为絮凝剂。 倘若加入一定量的电解质后可使微粒电位升高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝；这种电解质称为反絮凝剂。 特点：同一电解质因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂。如枸橼酸盐、酸式枸橼酸盐等。 应用：考虑其种类、用量、微粒的电荷、助悬剂的种类等因素。,2019/3/24,第二章 液体制剂,90,混悬剂的制备 分散法,分散法：将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。 步骤：固体药物粉碎分散。 不加助悬剂的分散法 适用范围：亲水性药物；粘液性较强的药物；有毒药物；要求粒径的药物。,2019/3/24,第二章 液体制剂,91,B、制备方法, 加液研磨法：一份药物加 0.40.6 份液体研磨粒径可达0.15m大小。 水飞法：适用质重、 硬度大的药物，在加水研磨后，加入大量水 (或分散介质)搅拌静置、 倾出上层液， 将残留于底部的粗粉再研磨，反复如此直到符合分散度为止。 干燥研磨：5-50 m,2019/3/24,第二章 液体制剂,92, 凝聚法, 物理凝集法 (微粒结晶法) 药物+适当溶剂热饱和溶液另一种冷溶剂析晶沉降物混悬于分散介质中即得；可得到10m以下的结晶为80% 90%的混悬液。 如醋酸可的松滴眼剂：醋酸可的松 + 氯仿加汽油析晶沉降物滤过，真空干燥混悬于水中即得。,2019/3/24,第二章 液体制剂,93, 化学凝集法,两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物而制成的混悬剂。如胃肠透视用的硫酸钡。 要点：化学反应稀溶液中进行；同时应急速搅拌。,2019/3/24,第二章 液体制剂,94, 微粒大小的测定 混悬液微粒大小，直接关系到混悬液的质量和稳定性。测定微粒大小及分布，评价混悬剂质量的重要指标。最常用的方法是通过光学显微镜测定微粒，在日光下可以分辨0.5-100m，也可采用库尔特计数法、沉降管法、沉降分析天平法、浊度法、光散射法、漫反射法等。,五、评价混悬剂质量的方法,2019/3/24,第二章 液体制剂,95, 沉降容积比的测定,沉降容积比=沉降物的体积/沉降前混悬剂体积 沉降容积比的测定可以比较两种混悬剂的稳定性，评价助悬剂及絮凝剂的效果。 F = V / V0 = H / H0 F值在01之间，F愈大混悬剂就愈稳定。,2019/3/24,第二章 液体制剂,96, 絮凝度的测定,=F/F=(VU/V0)/(V/V0)=VU/V F为絮凝混悬剂的沉降容积比，F为去絮凝混悬剂的沉降容积比，为由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。 值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。,2019/3/24,第二章 液体制剂,97, 重新分散试验,优良的混悬剂在贮存后再经过振摇，沉降物能很快分散。 方法：将混悬剂放在100ml刻度量筒内，放置沉降，然后在20rmp转速下，经过一定时间，量筒底物的沉降物应消失。,2019/3/24,第二章 液体制剂,98,第七节 乳剂 (emulsions) 一、概述,定义：乳剂系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。 形成液滴的液体称为分散相(dispersed phase)、内相(internal phase)或非连续相(discontinuous phase)。 包在液滴外面的另一液体则称为分散介质(dispersed medium) 、外相(external phase)或连续相(continuous phase)。,2019/3/24,第二章 液体制剂,99, 乳剂的基本组成,乳剂由水相(W)油相(O)和乳化剂组成，三者缺一不可。根据乳化剂的种类性质及相体积比()形成水包油(O/W)或油包水(W/O)型。也可制备复乳 (multiple emulsion)，如W/O/W或O/W/O型。 水相：水或水溶液，用W表示。 油相：与水不混溶的有机液体，用O表示，如松节油，鱼肝油，植物油。 乳化剂,2019/3/24,第二章 液体制剂,100,鉴别,乳剂的类型可根据水或油的物理性质进行鉴别： 稀释法：根据乳剂内相不能被外相液体稀释，而外相可以和外相液体随意混合的原理，W/O不能与水混合，O/W可以与水混合。 染色法：将油溶性染料如苏丹红或水溶性染料如亚甲蓝，撒于乳剂上，根据分散均匀与否，确定是W/O或O/W乳剂。 导电性试验：O/W型能导电，而W/O型不导电。 颜色：O/W型乳剂通常为乳白色或洁白色，W/O型的颜色接近油的颜色。,2019/3/24,第二章 液体制剂,101,水包油 (O/W) 或油包水型 (W/O) 型乳剂的主要区别,2019/3/24,第二章 液体制剂,102, 分类 按结构分类, 单乳： 水包油型乳剂 (O/W)：油为分散相，水或水溶液为分散介质。 油包水型乳剂 (W/O)：水溶液为分散相，油溶液为分散介质。 多重乳 (multiple emulsion)： W/O/W和O/W/O型。,2019/3/24,第二章 液体制剂,103, 按乳滴的大小分类, 普通乳 (emulsion)：粒径1100m，乳白色不透明。 亚微乳：粒径0.10.5m；静脉注射剂应为亚微乳，粒径0.250.4m。 纳米乳 (nanoemulsion)：胶体分散范围，粒径0.010.1m；微乳 (microemulsion) 或胶团乳 (micellar emulsion) ，透明状。,2019/3/24,第二章 液体制剂,104,二、乳化剂,概述 1、乳化：分散相分散于分散介质中形成乳剂的过程。 2、乳化剂：凡可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。 3、乳化剂的作用：降低表面张力，在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜。,2019/3/24,第二章 液体制剂,105,4、乳化剂应具备的条件,有较强的乳化能力 有一定的生理适应能力 受各种因素的影响小 稳定性好,2019/3/24,第二章 液体制剂,106,(1) 种类 阳离子型乳化剂：主要形成O/W型乳剂，如溴化十六烷基三甲铵。 阴离子型乳化剂：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、硬脂酸钙(O/W)、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等, 乳化剂的种类 表面活性剂类乳化剂,2019/3/24,第二章 液体制剂,107,非离子型乳化剂,单甘油脂肪酸酯(O/W) 、三甘油脂肪酸酯(O/W) 、聚甘油硬脂酸酯(W/O) 、聚甘油油酸酯(W/O) 、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、脂肪酸山梨坦(即span类，如20、40、60、80等，W/O) 、聚山梨酸酯(即tween类，如20、40、60、80等，O/W)、卖泽(myrj45、49、52等)、苄泽(brij30、35) 、平平加(paregal 120) 、乳白灵A、乳化剂OP、泊洛沙姆(poloxamer or pluronic)。,2019/3/24,第二章 液体制剂,108, 天然乳化剂,亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有较强的稳定作用，宜新鲜配制使用。 阿拉伯胶：为阿拉伯酸（异维生素C酸, D-抗坏血酸）的钙、镁、钾等盐的混合物，适用于乳化植物油形成油/水型乳剂，作为内服乳剂的乳化剂，在 pH 410 范围内乳液较稳定，单用时易分层，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。,2019/3/24,第二章 液体制剂,109, 西黄蓍胶：乳化剂能力较差，很少单独使用，常阿拉伯胶配伍使用，粘度在PH值5时最大。 明胶 杏树胶,2019/3/24,第二章 液体制剂,110, 卵黄：卵黄含7%卵磷脂，因卵磷脂有较强极性基团，通常易成油/水型乳剂，糖浆及稀酸的影响较少，为内服或外用制剂的良好乳化剂，但应防腐。 羊毛脂：羊毛脂可形成水/油型乳剂，多用于软膏外用剂。 其它：琼胶、蜂蜡、桃胶、海藻酸钠。,2019/3/24,第二章 液体制剂,111,3、固体微粒乳化剂,不溶性固体粉末可作为水，油两相的乳化剂，由于这类固体粉末能被油水两相润湿到一定程度，因而聚集在两相间形成膜，防止分散液滴彼此接触合并，且不受电解质的影响，常用的有： O/W型乳剂：Mg(OH)2、Al(OH)3、SiO2、皂土等，接触角90，易被油润湿。,2019/3/24,第二章 液体制剂,112,4、辅助乳化剂 (auxilialy emulsifying agents),主要指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。 (1) 增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、果胶、骨胶原(collagagen)、皂土等 (2) 增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇,2019/3/24,第二章 液体制剂,