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文档简介

第五章 传出神经系统药理概论,传出神经系统,神经系统,中枢神经,外周神经,传入神经,传出神经,运动神经,自主神经,副交感神经,交感神经,交感神经,ACh,N1,.,NA, , -R,副交感神经,运动神经,N2-R,.,ACh,ACh,M-R,N1,传出神经系统的递质与受体,乙酰胆碱Acetylcholine ( ACh ) 去甲肾上腺素Norepinephrine ( NE ),一、 传出神经按递质的分类 1胆碱能神经(释放递质ACh): 全部交感神经和副交感神经的节前纤维 全部副交感神经的节后纤维 运动神经 少部分交感神经的节后纤维(如支配汗腺、骨骼肌血管的神经) 2去甲肾上腺素能神经(释放递质NA): 几乎全部交感神经的节后纤维,二、 递质的合成、释放与消除 1去甲肾上腺素(NA): 酪氨酸多巴多巴胺 NA 酪氨酸羟化酶(限速酶) 多巴脱羧酶 -羟化酶,释放:神经递质以胞裂外排的方式 消除: 再摄取1 大部分(7590%) NA 由突触前膜的主动摄取回到神经末稍内,在囊泡中储存,又称贮存型摄取 再摄取2 少部分NA由非神经组织,如心肌和平滑肌等摄取,由胞内MAO和COMT破坏,又称代谢型摄取,2乙酰胆碱(ACh): 乙酰辅酶A + 胆碱乙酰胆碱。 胆碱乙酰化酶 消除: 在突触间隙被胆碱酯酶(AChE) 水解而失效,三、传出神经系统的受体,(一)、胆碱受体 1.毒蕈碱型胆碱受体(M受体) M1受体 M2受体 M3受体 2.烟碱型胆碱受体(N受体) N1受体 N2受体,(二)、肾上腺素受体 肾上腺素受体 1(位于突触后膜) 2(位于突触前膜) 肾上腺素受体 1(主要在心肌) 2(主要在支气管和血管平滑肌) 3受体(主要在脂肪细胞),(三)、多巴胺受体 D1受体 D2受体 (四)、突触前膜受体 2受体激活引起负反馈(NA释放减少), 2受体激活则为正反馈(NA释放增加)。 (五)、同一组织多种受体的共存,一、 传出神经受体的生物效应 效应器上M受体兴奋时: 心脏 心肌收缩率减弱、心率减慢和传导减慢。 支气管、胃肠壁、膀胱平滑肌、胆囊及胆道 等均收缩。但胃肠和膀胱括约肌松弛。 瞳孔括约肌和睫状肌收缩。 汗腺、唾液腺、胃肠和呼吸道腺体分泌增加。,效应器上N受体兴奋时: N1 受体兴奋:植物神经节和肾上腺 髓质分泌增加 N2受体兴奋:骨骼肌收缩,效应器上受体兴奋时: 1受体兴奋: 心肌收缩力增强, 心 率及传导加快 2受体兴奋:内脏,骨骼肌和冠状血管扩张,支气管松弛等。 此外, 受体兴奋还可使胃肠壁、膀胱平滑肌及睫状肌松弛, 肌糖原分解和子宫平滑肌松弛,效应器上受体兴奋时: 皮肤粘膜和内脏血管收缩 胃肠、膀胱括约肌收缩 瞳孔开大肌(虹膜辐射肌)收缩, 瞳孔散大。,二、传出神经递质效应的分子机制 神经递质或激动药(第一信使)与受体结合后,经鸟苷酸调节蛋白(G蛋白)形成信号转换与放大,产生第二信使(cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+等),激活相应的蛋白激酶,引起细胞效应。,(一)、G蛋白偶联受体 G蛋白位于胞质膜面,是一大类有信号传导功能的蛋白质的总称。G蛋白含有、三种亚单位。与G蛋白偶联的受体有、和M受体。 (二)、含离子通道的受体 受体某些部分组成离子通道,即受体偶联性通道。N胆碱受体,其激动剂引起受体蛋白构型改变,离子通道开放,促进细胞内、外离子跨膜流动,形成动作电位,产生效应。,二、传出神经系统药物分类,第六章 胆碱受体激动药 和作用于胆碱酯酶药,直接激动胆碱受体 抑制胆碱酯酶,胆碱受体激动药,M、N胆碱受体激动药 乙酰胆碱 acetylcholine ( ACh ) M受体激动药 毛果云香碱 pilocarpine,乙酰胆碱ACh,激动M、N胆碱受体,具体为: M 样作用: 1. 心率减慢,心收缩力减弱,部分血管扩张, 血压下降 2.增加唾液腺和支气管分泌,刺激肠道运动和分泌,加强泌尿道平滑肌的运动 3. 眼瞳孔扩约肌和睫状肌收缩,N样作用: N1兴奋全部自主神经节;兴奋肾 上腺髓质嗜铬细胞,使释放Adr N2骨骼肌收缩 中枢作用, 毛果云香碱 pilocarpine,药理作用 直接激动M胆碱受体产生M样作用,对眼睛作用强, 故主要用于眼科。 眼:1) 缩瞳 激动瞳孔扩约肌上的M受体,使扩约肌收缩,从而缩瞳。 2) 降低眼内压 3) 调节痉挛(看近物清楚),腺体: 使腺体分泌增加,尤其是汗腺和唾液腺,临床应用,青光眼(闭角型和开角型) 缩瞳,与阿托品交替点眼,治疗虹膜炎。 注意 滴眼时压迫内眦,避免药液经鼻腔吸收,产生M样作用(出汗,唾液分泌等),烟碱Nicotine,N胆碱受体激动药,胆碱酯酶抑制剂 (抗胆碱酯酶药),通过抑制胆碱酯酶, 使突触间隙ACh增多, 产生M样作用和N样作用,此类药分为易逆性和难逆性胆碱酯酶抑制剂: 易逆性胆碱酯酶抑制剂与AChE的结合呈可逆性,故作用较温和; 难逆性胆碱酯酶抑制剂,主要是有机磷酸酯类,与AChE以共价键结合,使酶难恢复活性,故作用强而持久,产生毒性作用。,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂 新斯的明 Neostigmine,可逆性抑制 AChE 因结构中含有季铵基团,故不易透过中枢,也不易通过角膜,故对中枢和眼的作用很小。,药理作用: 与AChE结合,使ACh堆积,引起M、N样作用,故也称间接拟胆碱药。如将胆碱神经损坏,使神经末稍不能释放ACh,则新斯的明无效,毛果云香碱仍有效。 对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱; 胃肠道、膀胱平滑肌作用强; 骨骼肌作用最强,临床应用: 1.兴奋骨骼肌作用强,用于重症肌无力 是一种自身免疫性疾病,使神经肌肉接头的N2受体受到损害。 新斯的明除抑制AChE外,还能直接激动N2受体,加强骨骼肌的收缩作用。 2.兴奋平滑肌作用强, 尤其胃肠和膀胱平滑肌,用于手术后腹气胀及尿潴留 3.引起心率减慢, 传导减慢,用于阵发性室上性心动过速 4. 非去极化型肌松药(筒箭毒碱)解毒,毒扁豆碱(physosyigmine,依色林,eserine)系叔胺类药物,属中枢性胆碱酯酶抑制剂 水溶液不稳定, 见光易氧化成红色,使 疗效减 弱, 刺激性增大 选择性作用很低,毒性大 易通过血脑屏障,小剂量兴奋中枢,大剂量 抑制 主要局部用于治疗青光眼 毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久, 但刺激性大,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂 有机磷酸酯类: 敌百虫 ( Dipterex ) 敌敌畏(DDVP ) 马拉硫磷 ( Malathion ) 对硫磷 ( Parathion ,1605) 内吸磷 ( Systox ,1059) 乐果 ( rogor ),(一)中毒机制 1、与AChE形成共价结合, 生成难解离的 磷酰化胆碱酯酶, 使AChE失去水解 ACh能力 2、ACh在突触间隙聚集,使M和N受体过 度兴奋并产生中枢症状 3、急时使用胆碱酯酶复活剂,使AChE 在“老化”之前就被活化恢复功能,中毒的途径 胃肠道(口服) 呼吸道(吸入) 皮肤吸收 粘膜吸收,(二)中毒症状 轻度中毒: M样作用症状 中度中度: M N样作用症状 重度中毒: M N中枢症状 (三)特异性解毒药 胆碱酯酶复活药:碘解磷定和氯磷定 阿托品,解救原则 1.迅速消除毒物以免继续吸收 2. 尽快使用解毒药物 阿托品较大剂量,直至M症状消失或出现阿托品轻度中毒症状(阿托品化)。 阿托品AChE复活剂对中、重度中毒者,以减少ACh含量,彻底消除病因。,胆碱酯酶复活剂 是一类具有肟类结构(=NOH)的化合物,能使被有机磷酯类抑制的AChE恢复活性,1)使失活的AChE恢复活性 2)直接与体内游离的有机磷酸酯结合,防 止它们进一步与AChE结合 3)可迅速解除N2受体兴奋的症状(骨骼肌 震颤症状),第三节 胆碱酯酶复活剂 碘解磷定(PAM),4)大量使用可改善中枢症状,促使中毒的 昏迷病人恢复意识 5)对体内已积聚的ACh所产生M样表现无 对抗作用,需用阿托品对抗M症状 6)对乐果中毒无效 7)溶解度小,溶液不稳定, t1/2 短,需反复给药方可奏效.,氯磷定(PAMCl) 溶液稳定 溶解度大 无刺激性 肌注或静注,分类: M受体阻断药: 天然的阿托品类生物碱 阿托品、东莨菪碱等 人工合成代用品 后马托品和普鲁本辛等。 N受体阻断药: N1受体阻断药(神经节阻断药)美加明、咪噻吩 N2受体阻断药 (骨骼肌松弛药)琥珀胆碱等,第七章 胆碱受体阻断药,- M受体阻断药, 阿托品 药理作用 : 阻断ACh或拟胆碱药与M受体结合,发挥拮抗作用,具体作用如下 : 1.抑制腺体分泌:使唾液腺、汗腺分泌减少, 用于盗汗、流涎和麻醉前给药 2. 松弛内脏平滑肌: 胃肠、膀胱等内脏平滑肌 主要用于内脏绞痛; 胆绞痛需配用度冷丁 3. 眼睛 : 散瞳 用于检查眼底、虹膜炎; 眼内压升高 调节麻痹用于验光,4)心脏: 低剂量时可抑制负反馈,使Ach释放增加,心率轻度、短暂减慢; 中高剂量减弱或阻断迷走神经对心脏的抑制作用,使心率快。 治疗心动过缓和房室传导阻滞 5)抗休克作用: 大剂量扩张血管,改善微循环, 治疗感染性休克 6) CNS:低剂量对CNS作用不明显, 较大剂量兴奋中枢,烦躁不安、多言、谵妄等,临床应用,1)解除平滑肌痉挛: 胃肠道绞痛, 尿频、尿急等泌尿道刺激症状, 遗尿症,2) 抑制腺体分泌: 全身麻醉前给药,减少呼 吸道腺体的分泌,制止盗汗和治疗流涎症,眼科: 虹膜睫状体炎, 检查眼底, 用于验光,4) 抗心律失常 : 迷走神经功能过高所致的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常,5) 感染中毒性休克 6) 解救有机磷酯类中毒及某些M样中毒症状,不良反应 1) 口鼻干燥,吞咽困难 2)心悸 3) 视力模糊(青光眼患者禁用) 4)皮肤干燥、潮红(炎热天气易中暑) 5)排尿困难(故前列腺肥大患者禁用) 6)便秘,东莨菪碱(scopolamine) 外周作用与阿托品相似 中枢作用强,表现为小剂量镇静, 大剂量催眠. 比阿托品更适于麻醉前给药;有中枢抗胆碱作用故用于震颤麻痹;防晕止吐,山莨菪碱 Anisodamine,654-2 平滑肌解痉及心血管抑制与阿托品相似 对眼和腺体的作用为阿托品1/201/10 中枢作用很弱 解除血管痉挛、改善微循环,用于感染 中毒性休克,阿托品合成代用品 合成扩瞳药 后马托品 (Homatropine) 托吡卡胺 (tropicamide) 起效较快,扩瞳作用与调节麻痹作用持续时间比阿托品明显缩短,合成解痉药 丙胺太林propantheline(普鲁本辛probanthine) 对胃肠道平滑肌M受体选择性相对较高,故解痉作用较强 用于胃及十二指肠痉挛及妊娠呕吐,双环胺dicyclomine 用于治疗消化性溃疡、平滑肌痉挛,第二节 N1胆碱受体阻断药 (神经节阻断药) 美加明mecamylamine和咪噻吩trimethaphan等,副作用多,作用强度不易控制。为抗高血压药物,但已少用。,第三节 N2胆碱受体阻断药(骨骼肌松弛药),一、去极化型肌松药 与N2受体结合能持续兴奋受体,导致运动终板持续去极化,渐失去兴奋性,致肌松。 两个时相: 持续去极化 脱敏阻断,琥珀胆碱(succinylchline,司可林,scoline) 药理作用 服药后出现短暂的肌束颤动 作用快而短暂 治疗量下无神经节阻断作用,也不释放组胺 适用于气管内插管、气管镜、食管镜等短时操作,也可静滴用作全麻时的辅助药 过量不能用新斯的明解救,因新斯的明抑制 AChE,从而加强和延长琥珀胆碱的作用。,不良反应:,1) 肌肉持久性去极化,促使K释放,血K 上升( 故禁用于高血K病人、烧伤软组织 损伤、偏瘫、脑血管意外等),2) 不能用于遗传性AChE缺乏者,3)

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