肿瘤生物治疗2010本科教学ppt课件

肿瘤的生物治疗,彭瑞清 2010年9月 中山大学肿瘤防治中心 生物治疗研究中心 ,概念,肿瘤的传统治疗模式 手术 放射治疗 化学治疗 肿瘤生物治疗：通过机体的防御机制、应用生物大分子（细胞、核酸、蛋白质和肽）或小分子化合物调节机体生物反应的治疗,肿瘤生物治疗的进程,1894年：美国医师Coley用细菌毒素治疗肉瘤-肿瘤 生物治疗的鼻祖 1986年：美国FDA批准基因工程重组干扰素上市- 肿瘤免疫治疗起点 1997年：CD20单抗Rituximab上市 2001年：Glivec上市-分子靶点治疗的起点 2009年：宫颈癌预防性疫苗Cervarix上市 2010年：前列腺癌治疗性疫苗Provenge上市 预计2010年CTLA-4单抗将上市,生物治疗与免疫治疗,21世纪之前，生物治疗=免疫治疗（非特异免疫刺激剂） “理论上的巨人，行动上的矮子” 分子生物学时代的肿瘤： 1）细胞内外通讯调节肿瘤细胞基本生物学行为 2）导致信号通路紊乱的根本原因是癌基因突变/抑癌基因缺失或基因表达调控失常 3）肿瘤细胞的信号通路和正常细胞的信号通路存在一定的差异 21世纪 生物治疗=干扰肿瘤生物学行为的治疗 （分子靶点治疗+免疫治疗） “第4种肿瘤治疗策略”,肿瘤生物治疗的主要途径,调节肿瘤细胞生物学行为： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等 调节宿主的抗肿瘤免疫反应,肿瘤生物治疗的特点,具有肿瘤特异性（高度选择性） 作用机理及毒副作用与常规治疗不同 不容易产生耐药 毒副作用较小,CK的分类（按功能）,白细胞介素（interleukin, IL) 干扰素(interferon, IFN) 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 集落刺激因子（colony-stimulating factor,CSF) 生长因子（growth factor, GF) 趋化因子（chemokine),CK的抗肿瘤作用机制,诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免疫效应细胞的功能与活性 抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂 促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达 直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞分化,CK临床应用举例,IFN-：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗 IL-2：转移性肾癌和黑色素瘤的姑息治疗 EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化疗后骨髓抑制的支持治疗,CK的毒副反应,流感样症状（多数CK）：寒战、发热、肌痛、头痛、乏力等 毛细血管渗漏综合征（IL-2，IL-11）：低血压、浆膜腔积液、组织水肿等 胃肠道反应（IFN）：恶心、食欲减退、呕吐等 神经精神症状（IFN）：抑郁、躁狂、人格改变等 血液学毒性（IFN）：白细胞减少，血小板减少，贫血 肝肾功能损害（IFN） 骨痛（G-CSF） 诱发自身免疫反应（IFN等）,免疫效应细胞,免疫效应细胞治疗,过继性免疫效应细胞治疗，adoptive cellular immunotherapy,ACI 通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的,免疫效应细胞分类,非特异性：NK,M,CIK,NKT等 特异性：CTL,TIL,B淋巴细胞等 中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免疫治疗项目 CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T,细胞因子诱导的杀伤细胞 （cytokine induced killer cells, CIK）,人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3-McAb, IL-2,IFN-,IL-1等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞 兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点 增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感 能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解 能分泌IL-2、IL-6、IFN-等多种抗肿瘤的CK 对正常细胞无毒性作用，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案,过继细胞免疫治疗临床应用,原发性肝癌术后辅助治疗，延长无病生存时间 晚期胃癌：与化疗联合，提高有效率 晚期非小细胞肺癌：与化疗联合，提高疗效，延长生存,细胞治疗临床研究的困难,个体化制备，难以产业化，缺乏投入 免疫方案的变量多（如抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等），难以确定最佳免疫方案进行III期临床试验 缺乏能指示临床转归的(免疫)检测指标，RECIST、WHO标准不适用 辅助治疗，研究周期长,难以重复 现阶段难以获得高级别的循证医学证据,肿瘤疫苗,概念,肿瘤疫苗： 利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制,达到治疗肿瘤或预防复发的作用 属于主动免疫治疗,肿瘤疫苗分类,以树突细胞（dendritic cell,DC)为载体的肿瘤疫苗 病毒疫苗 蛋白/多肽疫苗 DNA疫苗 抗独特型抗体疫苗 全细胞肿瘤疫苗,DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（1）,DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（2）,DC细胞负载自体肿瘤抗原并与自体的淋巴细胞混合，刺激自体T细胞产生CTL,目前已批准上市的肿瘤疫苗,Cervarix （宫颈癌预防性疫苗） 2009（美国） Provenge （前列腺癌治疗性疫苗）2010（美国） CIMAvaxEGF （肺癌治疗性疫苗） 2009（古巴） Oncophage(肾癌治疗性疫苗） 2009（俄罗斯）,单克隆抗体,只识别一种表位(抗原决定簇)的抗体，来自单个淋巴细胞的克隆或一个杂交瘤细胞的克隆,抗体的基本结构,鼠源性单克隆抗体的人源化,人/鼠嵌合抗体（chimeric antibody） 人源化抗体 （humanized antibody） 全人抗体 （fully human antibody),抗肿瘤治疗的抗体,非结合型抗体（裸抗体） 结合型抗体,非结合型抗体的抗肿瘤作用机制,免疫效应：CDC,ADCC（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等） 阻断和中和靶分子的生物学活性 （如贝伐单抗等） 干预信号传导（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等） 免疫调节（如CTLA-4单抗）,非结合型抗体临床应用举例,结合型抗体,“生物导弹”：由裸抗体与导向药物结合而成 治疗策略 放射免疫治疗 抗体导向化疗治疗 免疫毒素治疗 抗体导向酶前体药物治疗,结合型抗体临床应用举例,基因治疗,概念,应用基因转移技术将外源基因导入人体，直接修复和纠正肿瘤相关基因的结构和功能缺陷，或间接通过增强宿主的防御机制和杀伤肿瘤的能力，从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。 目前只能用于人体体细胞 ！,基因治疗的策略,抑癌基因治疗 自杀基因治疗 反义基因治疗 耐药基因治疗 联合基因治疗 异种同源基因,基因治疗临床应用举例,今又生：重组人p53腺病毒注射液 局部注射与放疗联合治疗鼻咽癌 治疗恶性胸腹水 安柯瑞：重组人5型腺病毒注射液，溶瘤病毒 与化疗联合治疗鼻咽癌 治疗恶性胸腹水,小分子靶点药物,多靶点多激酶抑制剂：索拉非尼 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,抑制：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 丝氨酸/苏氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-Raf,小分子靶点药物临床应用举例,免疫刺激剂,生物反应调节剂 （Biological response modifiers, BRM）,一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂 作用机制：干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用，或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子 主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂等,BRM临床应用举例,卡介苗 （BCG） 能导致CK的分泌和DC的激活 临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注 短小棒状杆菌（Corynebacterium Parvum, CP） G(+)厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用 激活M，增强溶酶体活性，诱导IFN和提高NK细胞活性 多糖类：香菇多糖、云芝多糖等 能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T和NK细胞活性 免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核酸等 来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞 促进T细胞分化成熟和增强T 细胞对抗原的应答