脂质代谢ppt课件

第 七 章 脂 质 代 谢,Lipid Metabolism,The biochemistry and molecular biology department of CMU,脂质的构成、功能及分析 The composition, function and analysis of lipids,第一节,脂质 (lipids) 是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体利用的有机化合物。,脂质,一、脂质是一类大分子物质,甘油三酯 (triacylglycerol) 是非极性、不溶于水的甘油脂肪酸三酯，基本结构为甘油的三个羟基分别被相同或不同的脂肪酸酯化。,（一）甘油三酯是甘油的脂肪酸酯,脂肪酸组成的种类决定甘油三酯的熔点，随饱和脂肪酸的链长和数目的增加而升高。,饱和脂肪酸的结构通式为: CH3(CH2)nCOOH。 不饱和脂肪酸的碳链含有一个或一个以上双键 单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acid) 多不饱和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acid) 高等动植物脂肪酸碳链长度一般在1420之间，为偶数碳。,（二）脂肪酸是脂肪烃的羧酸,编码体系 从脂肪酸的羧基碳起计算碳原子的顺序。 或n编码体系 从脂肪酸的甲基碳起计算其碳原子顺序。,系统命名法：标示脂肪酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。,CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH 16:19 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 16:1,-7-1 -2 -3 -7 ,不饱和脂肪酸,同簇的不饱和脂肪酸可由其母体代谢产生，如花生四烯酸可由-6簇母体亚油酸产生。但-3、-6和-9簇多不饱和脂肪酸在体内彼此不能相互转化。动物只能合成-9及-7系的多不饱和脂肪酸，不能合成-6及-3系多不饱和脂肪酸。,磷脂 (phospholipids) 由甘油或鞘氨醇、脂肪酸、磷酸和含氮化合物组成，是脂质中极性最大的化合物。,甘油磷脂：由甘油构成的磷脂（体内含量最多） 鞘磷脂：由鞘氨醇 (二氢鞘氨醇) 构成的磷脂,（三）磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂两类,X = 胆碱、H、乙醇胺、丝氨酸、甘油、 肌醇、磷脂酰甘油等,磷脂酰胆碱,脂肪酸,胆碱,甘油,甘油磷脂通常第1位脂肪酸是饱和脂肪酸，第2位是花生四烯酸。 甘油磷脂是极性最强的脂质，含一个极性头，两个疏水尾，具有两性，构成生物膜的磷脂双分子层。,体内几种重要的甘油磷脂,鞘氨醇或二氢鞘氨醇的氨基通过酰胺键与1分子长链脂肪酸相连形成神经酰胺(ceramide)，为鞘脂的母体结构。,X磷脂胆碱 、磷脂乙醇胺、单糖或寡糖， 鞘脂分为：鞘糖酯、鞘磷脂,胆固醇 (cholesterol) 属固醇类化合物 固醇共同结构：环戊烷多氢菲,（四）胆固醇以环戊烷多氢菲为基本结构,胆固醇 (27碳),动物胆固醇 (27碳),植物 (29碳),酵母 (28碳),甘油三酯,胆固醇酯,X = 胆碱、H、乙醇胺、丝氨酸、甘油、 肌醇、磷脂酰甘油等,磷脂,CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH,二、脂质具有复杂的生物学功能,（一）甘油三酯是机体重要的能源物质,1g TG = 38 kJ 1g 蛋白质 = 17 kJ 1g 葡萄糖 = 17 kJ,甘油三酯氧化分解产能多。 甘油三酯疏水，储存时不带水分子，占体积小。 机体有专门的储存组织脂肪组织。 甘油三酯是脂肪酸的重要储存库。 甘油二酯还是重要的细胞信号分子。,二、脂质具有复杂的生物学功能,（二）脂肪酸具有多种重要生理功能,必需脂肪酸 人体自身不能合成，必须由食物提供的脂肪酸，称为必需脂肪酸 (essential fatty acid)，包括亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸。 合成不饱和脂肪酸衍生物：前列腺素 (PG)、血栓噁烷 (TX)、白三烯 (LT) 是廿碳多不饱和脂肪酸衍生物，具有很强生物活性。,饱和脂肪酸,软脂酸(16C),硬脂酸(18C),不饱和脂肪酸,油酸(18:1),亚油酸(18:2),亚麻酸(18:3),花生四烯酸(20:4),必需脂肪酸,非必需脂肪酸,常见的脂肪酸,PGE2诱发炎症，促局部血管扩张。 PGE2、PGA2 使动脉平滑肌舒张而降血压。 PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。 PGF2使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,1. PG,PG、TX和LT具有很强生物活性,2. TX,PGF2、TXA2 强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，PGI2 、PGI3对抗它们的作用。 TXA3促血小板聚集，较TXA2弱得多。,3. LT,LTC4、LTD4及LTE4被证实是过敏反应的慢反应物质。 LTD4还使毛细血管通透性增加。 LTB4还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,二、脂质具有复杂的生物学功能,（三）磷脂是重要的结构成分和信号分子,磷脂分子具有亲水端和疏水端，在水溶液中可聚集成脂质双层，是生物膜的基础结构；细胞膜中能发现几乎所有的磷脂。 磷脂酰肌醇是第二信使的前体；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2) ，主要存在于细胞膜的内层，在激素等刺激下可分解为甘油二酯 (DAG) 和三磷酸肌醇 (IP3)，均能在胞内传递细胞信号。 甘油磷脂作为乳化剂促进脂质的消化吸收与转运。,磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 （PIP2）,二、脂质具有复杂的生物学功能,（四）胆固醇的生物学功能,胆固醇是细胞膜的基本结构成分。 胆固醇可转化为一些具有重要生物学功能的固醇化合物： 在肝脏转变为胆汁酸 在肾上腺皮质、睾丸、卵巢等部位合成类固醇激素在皮肤可转化为维生素D3,第二节 脂质的消化和吸收,Digestion and Absorption of Lipids,参与脂质消化的主要酶类,第三节 甘油三酯的代谢,Metabolism of Triglycerides,Triglyceride (TG) or Triacylglycerol (TAG),甘油三酯代谢概况,甘油三酯代谢概况,脂肪酸的合成代谢 甘油三酯的合成代谢 甘油三酯的分解代谢 脂肪动员 甘油进入糖代谢 脂肪酸的氧化 脂肪酸的其他氧化方式 酮体的生成和利用,一、甘油和脂肪酸合成甘油三酯,（一）合成部位 肝脏：合成能力最强，不能储存。肝内质网合成的TG，组成VLDL入血运输至肝外组织。 脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FFA合成脂肪。 小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪，不储存脂肪，以CM形式经淋巴进入血液循环。,一、甘油和脂肪酸合成甘油三酯,（二）合成原料 甘油主要来自于葡萄糖代谢产生的3-磷酸甘油 脂肪酸主要来自于葡萄糖代谢产生的乙酰CoA CM中的FFA（来自食物脂肪） （三）合成基本过程 甘油一酯途径/甘油二酯途径,二、内源性脂肪酸的合成,（一）软脂酸由乙酰CoA在脂肪酸合酶催化下合成 （二）软脂酸延长在内质网和线粒体内进行 （三）不饱和脂肪酸的合成需多种去饱和酶催化,（一）软脂酸的合成,1. 合成部位 组织：肝 (主要)、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织 亚细胞： 胞液：主要合成16碳的软脂酸 (棕榈酸) 肝线粒体、内质网：碳链延长,（一）软脂酸的合成,2. 合成原料 乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+ G (主要)乙酰CoA氨基酸，乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过柠檬酸-丙酮酸循环进入胞质。 NADPH的来源: 磷酸戊糖途径 (主要来源) 胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶催化的反应,柠檬酸丙酮酸循环,脂肪酸合酶及反应过程,（1）丙二酸单酰CoA的合成：,乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶。,丙二酸单酰CoA,（2）软脂酸合成,由丙二酸单酰CoA提供二碳单位，从乙酰CoA开始在脂肪酸合酶催化下合成软脂酸；实际上是重复加成反应过程，每次延长2个碳原子。 1分子的乙酰CoA与7分子的丙二酸单酰CoA在脂肪酸合酶催化下重复进行7次缩合、还原、脱水、再还原反应生成软脂酸。 各种生物合成软脂酸的过程基本相似。,脂肪酸合酶复合体： 大肠杆菌：7种酶蛋白聚合在一起构成多酶体系，并有酰基载体蛋白（ACP）核心。 ACP是脂肪酸合成过程中脂酰基的载体，合成的各步反应都在ACP的辅基上进行。 高等动物： 7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶；有活性的酶为两个相同的亚基首尾相连组成二聚体，每个亚基含有一个ACP核心和七种酶的活性部位,脂肪酸合酶复合体,加氢,再加氢,软脂酸的合成总图,软脂肪酸合成的总反应式：,1分子乙酰CoA与7分子丙二酰CoA在脂肪酸合成酶系的分子上依次重复进行缩合、还原、脱水和再还原的过程。每重复一次碳链延长2个碳原子。,乙酰CoA7丙二酸单酰CoA14NADPH14H+,软脂肪酸7CO214NADP+8HSCoA6H2O,（二） 软脂酸碳链的延长,（三） 不饱和脂肪酸的合成,只能合成单不饱和脂肪酸 部位：内质网 酶：去饱和酶,在胞液中进行 脂肪酸的活化形式为脂酰CoA 反应不可逆 消耗2个P,甘油和脂肪酸合成甘油三酯,甘油一酯途径：小肠粘膜细胞利用消化吸收的甘油一酯及脂肪酸再合成甘油三酯的途径。,甘油和脂肪酸合成甘油三酯,甘油二酯途径：肝细胞、脂肪细胞主要以糖代谢产物为原料按此途径合成甘油三酯。,甘油和脂肪酸合成甘油三酯,三、甘油三酯氧化分解代谢,（一）甘油三酯分解从脂肪动员开始 （二）甘油转变成3-磷酸甘油后被利用 （三）脂肪酸经 -氧化分解供能 （四）脂肪酸的其他氧化方式 （五）脂肪酸在肝分解可产生酮体,（一）甘油三酯分解从脂肪动员开始,脂肪动员(fat mobilization)是指储存在脂肪细胞中的脂肪，在肪脂酶作用下逐步水解释放游离脂肪酸 (FFA) 及甘油供其他组织氧化利用的过程,脂肪动员过程,甘油二酯 （DG）,甘油一酯 （MG）,甘油三酯 （TG）,激素敏感性甘油三酯脂肪酶 (HSL),FFA,甘油二酯脂肪酶,FFA,甘油一酯脂肪酶,甘油,FFA,在脂肪动员中，脂肪细胞内的甘油三酯脂肪酶是关键酶，其活性受多种激素的调节，因此称为激素敏感性甘油三酯脂酶（hormone-sensitive triglyceride lipase HSL）。,脂解激素：能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺皮质激素和甲状腺素。 抗脂解激素：抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2。,脂肪动员,心肌、肝、 骨骼肌,肝、肾、肠,FFA转运蛋白,（二）甘油转变为3-磷酸甘油后被利用,甘油直接运至肝、肾、肠等组织。主要在肝、肾进行糖异生。 脂肪细胞及骨骼肌等组织因甘油激酶活性很低，故不能很好利用甘油。,脂肪酸在血液中由清蛋白运输，每分子清蛋白可结合10分子FFA。主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。,（三）脂肪酸经-氧化分解供能,部位：肝及肌肉最活跃，脑组织不能进行 步骤： 脂肪酸的活化脂酰CoA的生成 脂酰CoA进入线粒体 脂肪酸的-氧化,1. 脂肪酸的活化形式为脂酰CoA,在胞液中进行 反应不可逆 消耗2个P,2.脂酰CoA 进入线粒体,线粒体内膜,外侧,肉碱-脂酰肉碱转位酶,-氧化,内侧,肉碱脂酰转移酶脂肪酸-氧化的关键酶,3.脂肪酸分解产生乙酰CoA、FADH2和NADH,脂肪酸在线粒体内进行的氧化分解是从脂酰基的-碳原子开始的，故称为-氧化。,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,-酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,脂肪酸-氧化,脂肪酸-氧化的四步反应：脱氢、加水、再脱氢、硫解 第一次脱氢由FAD 接受；第二次脱氢由NAD+接受。 脂肪酸-氧化产物：乙酰CoA 通过TCA循环彻底氧化 合成酮体,乙酰CoA,RCH2CH2CO-SCoA,脂酰CoA,RCHOHCH2COScoA,RCOCH2CO-SCoA,RCH=CH-CO-SCoA,+,CH3COSCoA,R-COScoA,乙酰CoA,4. 脂肪酸氧化是体内能量的重要来源,脂肪酸-氧化本身并不生成能量，只能生成乙酰CoA和还原当量，它们分别进入三羧酸循环和氧化磷酸化生成ATP。,以软脂肪酸(16：0)为例：,7(1.5 + 2.5 ) + 810 2 =106,软脂酸,2ATP,7次-氧化,1分子软脂酸氧化共生成106分子ATP。,（四）脂肪酸的其他氧化方式,1. 不饱和脂肪酸的-氧化需转变构型,（四）脂肪酸的其他氧化方式,2. 超长碳链脂肪酸的氧化,极长链脂肪酸 (C20，C22),（过氧化酶体）,脂肪酸氧化酶 （FAD）,较短链 脂肪酸,氧化,H2O2,线粒体,（四）脂肪酸的其他氧化方式,3.奇数碳原子脂肪酸的氧化,奇数碳原子脂肪酸经氧化后，生成1分子丙酰CoA；支链氨基酸氧化分解亦可产生丙酰CoA。丙酰CoA经羧化酶及异构酶的作用转变为琥珀酰CoA，再经三羧酸循环进行代谢。,丙酰CoA,琥珀酰CoA, -羟化酶 异构酶,（四）脂肪酸的其他氧化方式,4.脂肪酸氧化还可从远侧甲基端进行,与内质网紧密结合的脂肪酸-氧化酶系由羧化酶、脱氢酶、NADP、NAD+及细胞色素P450等组成。脂肪酸-甲基碳原子在脂肪酸-氧化酶系作用下，经-羟基脂肪酸、-醛基脂肪酸等中间产物，形成, -二羧酸，称为-氧化 (- oxidation)。这样，脂肪酸就能从任一端活化并进行-氧化。,（五）脂肪酸在肝分解可产生酮体,酮体是脂肪酸在肝氧化分解时特有的中间代谢产物，是乙酰乙酸 (30%)、-羟丁酸 (70%) 和丙酮 (微量) 三者的统称。 1. 酮体在肝细胞中生成 部位：肝线粒体 原料：脂肪酸的-氧化的乙酰CoA 关键酶：HMG CoA合酶,丙酮,-羟丁酸,乙酰乙酸,酮体,羟甲基戊二酸单酰CoA (HMG CoA),CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸 脱氢酶,HMGCoA 合酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,心、肾、脑及骨骼肌的线粒体,心、肾和脑的线粒体,心、肾、脑及骨骼肌线粒体,琥珀酰CoA转硫酶,乙酰乙酸硫激酶,乙酰乙酰CoA 硫解酶,2.酮体在肝外组织利用,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,2乙酰CoA,酮体的生成和利用的总示意图,3. 酮体生成的生理意义,酮体是肝脏输出能源物质的重要形式，并且酮体可通过血脑屏障，长期饥饿时，是肌肉尤其是脑组织的重要能源物质。 酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。 正常血酮体含量为0.030.5mmol/L。在长期饥饿、糖尿病或供糖不足情况下，肝内生成酮体超过肝外利用能力时，引起血中酮体升高，可导致酮症酸中毒，引起酮尿。,餐后与饥饿状态血浆能源物质的浓度 (mmol/L),酮体生成和利用的概况,第四节 磷 脂 代 谢,Metabolism of Phospholipids,甘油磷脂：由甘油构成的磷脂（体内含量最多） 鞘磷脂：由鞘氨醇 (二氢鞘氨醇) 构成的磷脂,一、磷脂酸是甘油磷脂合成的重要中间产物,1. 合成部位：全身各组织内质网，肝、肾、肠最活跃。 2. 合成原料及辅因子： 脂肪酸、甘油：由糖代谢提供 多不饱和脂肪酸：从植物油摄取 磷酸盐：由ATP提供 含氮化合物：从食物摄取或体内合成 CTP：构成活化的中间物,（一）甘油磷脂合成的原料,（二）甘油磷脂合成有两条途径,1. 甘油二酯合成途径 磷脂酰乙醇胺 (PE) 和磷脂酰胆碱 (PC) 的主要合成途径 甘油二酯是该途径的重要中间物 乙醇胺和胆碱由活化的CDP-乙醇胺和CDP-胆碱提供,转移酶,转移酶,磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）这两类磷脂占组织及血液磷脂75%以上。 PC是真核生物细胞膜含量最丰富的磷脂，在细胞增殖和分化过程中具有重要作用，对维持正常细胞周期具有重要意义。 一些疾病如肿瘤、阿尔茨海默病和脑卒中等的发生与PC代谢异常密切相关。 磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成。但这种方式合成量仅占人PC合成总量10%15%。,哺乳类动物细胞PC的合成主要通过甘油二酯途径完成。该途径中，胆碱需先活化成CDP-胆碱，所以也被称为CDP-胆碱途径，CTP:磷酸胆碱胞苷转移酶（CCT）是关键酶，它催化磷酸胆碱与CTP缩合成CDP-胆碱。后者向甘油二酯提供磷酸胆碱，合成PC。 磷脂酰丝氨酸也可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。,CTP:磷酸胆碱胞苷转移酶（CCT）氨基酸序列结构示意图,2. CDP-甘油二酯合成途径 磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及心磷脂的主要合成途径 CDP-甘油二酯是合成磷脂的直接前体,磷脂酰胞苷转移酶,合成酶,甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。在胞质中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换蛋白(phospholipid exchange proteins)，分子量在1600030000，pI大多在pH5.0左右，催化不同种类磷脂在膜之间交换，使新合成的磷脂转移至不同细胞器膜上，更新膜磷脂。,二软脂酰胆碱,R1、R2为软脂肪酸,X为胆碱,由型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。,二、甘油磷脂由磷脂酶催化降解,各种磷脂酶 (phospholipase，PL) 的水解作用。,溶血磷脂-1,溶血磷脂-2,（溶血磷脂酶1）,（溶血磷脂酶2）,第五节 胆固醇代谢,Metabolism of Cholesterols,胆固醇(cholesterol),一、体内胆固醇来自食物和内源性合成,（一）合成部位 除成年动物脑细胞及成熟红细胞外，几乎所有组织均可合成，肝是主要的合成场所，每天合成量约1g(70%-80%)，其次是小肠，合成10%。 胆固醇的合成酶系存在于细胞的胞质和光面内质网膜上,一、体内胆固醇来自食物和内源性合成,（二）合成原料： 乙酰CoA：主要来自G。 NADPH：主要来自磷酸戊糖途径。 ATP：主要来自G有氧氧化。,1分子胆固醇,18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,（二）乙酰CoA和NADPH是胆固醇合成基本原料,（三）胆固醇合成由以HMG-CoA还原酶为关键酶的一系列酶促反应完成,HMG CoA还原酶 是合成胆固醇的限速酶,（三）合成基本过程,（四）胆固醇合成受多种因素调节,二、胆固醇的酯化,1细胞内胆固醇的酯化,2血浆内胆固醇的酯化,Lecithin-cholesterol Acyl transferase (LCAT),三、胆固醇的转化,（一）胆固醇可转变为胆汁酸 （二）胆固醇可转化为类固醇激素 （三）胆固醇可转化为维生素D3的前体,（一）胆固醇可转变为胆汁酸 初级胆汁酸：在肝脏由胆固醇直接转变生成的胆汁酸。包括游离型和结合型。胆汁酸合成的限速酶是7-羟化酶。 次级胆汁酸：初级胆汁酸经胆道系统排入肠道，在肠道细菌作用下的产物。,胆汁酸种类,初级胆汁酸的生成 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 限速酶：胆固醇7-羟化酶,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸(24C),结合型初级胆汁酸,过程,次级胆汁酸的生成与肠肝循环,部位：小肠下段和大肠 过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸排入肠道后，大部分结合胆汁酸在回肠部被主动重吸收，其余游离胆汁酸在各部被动吸收。肠道吸收的胆汁酸经门静脉入肝，肝细胞将重吸收的游离型胆汁酸重新转变为结合型胆汁酸，并与新合成的初级胆汁酸一起再排入肠道，这一过程称为胆汁酸的肠肝循环。,胆汁酸的生理作用,胆汁酸具有亲水和疏水的两个侧面，是一种很强的乳化剂。 功能： 促进脂质的消化与吸收； 增加胆固醇在胆汁中的溶解度，防止胆固醇析出形成结石。,（二）胆固醇可转化为类固醇激素,在性腺和肾上腺皮质转变为性激素（睾丸酮、雌二醇、孕酮）和肾上腺皮质激素（醛固酮、皮质醇、皮质酮）,（三）胆固醇可转化为维生素D3的前体,第六节 血浆脂蛋白代谢,Metabolism of Plasma Lipoproteins,一、血脂是血浆所含脂质的统称,二、不同血浆脂蛋白其组成及结构均不同,血脂在血浆中与载脂蛋白等结合形成可溶的脂蛋白而运输的。 血中游离脂肪酸与清蛋白结合运输，不列入血浆脂蛋白之内。,（一）血浆脂蛋白的分类 1. 电泳法：根据脂蛋白的表面电荷不同，在电场中具有不同的迁移率，可将