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文档简介

血管性血友病 (von Willebrand Disease,vWD),朱兵兵,血友病,是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病.患病率 510/100000 血友病甲:凝血因子(又称抗血友病球蛋白,) 缺乏症,X连锁隐性遗传,女性传递,男性发病。 血友病乙:因子(又称血浆凝血活酶成分)缺乏症,性联 隐性遗传。 血友病丙:因子(又称血浆凝血活酶前质)缺乏症,常染 色体隐性遗传,男女均可发病或传递疾病。 以HA最多见,患病率是HB的46倍,(一)血友病甲(AHG) 缺乏,(1)临床表现 性别:男性 (1/5000 male birth) 起病年龄:12 岁多见 家族史:有或无,有家族史。 症状:未发生出血时与常人一样,轻微损伤后长 时间出血,甚至致命。 甚至“自发性出血”。 多为肌肉、关节腔出血,极少见皮肤出血。,(2)实验室检查 血:,出血过多时:贫血。 典型病例:凝血时间 (APTT) (筛查实验) :C : (确诊检查) 2% 重型 2%5% 中型 5%20% 轻型 20%50% 亚临床型,(3)病因和发病机制 X连锁隐性遗传(女性传递,携带者;男性发病) 基因缺陷导致含量减少。 1993年,发现重型具有包括内含子22的大 片段基因倒位,现已证实40%重型与这一 基因倒位有关。,(4)诊断 家族史 出血表现 体格检查 实验室检查:出、凝血实验 凝血因子测定,vWD的定义、分型、临床表现,vWF的合成、代谢、生理功能,vWD的鉴别诊断、特异性诊断、分型诊断,vWD的治疗,结构,病例,血管性血友病(von Willebrand disease,vWD) 是临床上常见的一种遗传性出血性疾病, 其发病机制是患者的血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)基因突变,导致血浆vWF数量减少或质量异常。,定义,1型:vWF量的部分缺失,结构功能正常(75%) 2型:vWF质的异常,但含量正常(25%) 2A型:缺乏高-中分子量vWF多聚体,导致血小板依赖性的功能减弱 2B型:对血小板膜GPb亲和性增加,使高分子量vWF多聚体缺乏 2M型:对血小板膜GPb亲和性下降,vWF多聚体分析正常 2N型:vWF对因子亲和力明显降低 3型:vWF量的完全缺失,在数量、结构与功能都存在异常(1%),vWD分型,1型患者:出血最轻微,甚至部分患者平素并无明显出血表现,仅在外伤或手术时因出血过多方得到重视 3型患者:出血最严重,可发生自发性关节、肌肉出血和内脏出血 2型患者:多介于1型和3型之间,其中又以2N型出血较明显,临床上类似血友病A,临床表现,大多数vWD患者均有不同程度的出血倾向,以皮肤黏膜型出血为主,但在不同类型及亚型间具有高度的异质性,vWD的发病率各国报道不一 一般认为在遗传性出血性疾病中,vWD仅次于A型血友病居第二位 英国约为410万,瑞士为710万,瑞典则最高,达到1010万 目前我国尚缺乏vWD的流行病学资料,发病率,vWF-作用,重要生理功能:,vWF-结构,4. 金属蛋白酶ADAMTS13+A2,1.F的载体:FVIII+D,2.介导血小板与血管内下组织的粘附:胶原+A3,3.促进血小板聚集:血小板特异性膜受体GPIb+A1,vWF-合成、代谢过程,释放: 组成式/持续性释放-血浆基础浓度10mg/L 调节式/刺激后释放(急性时相反应蛋白): 压缩存储于血小板的颗粒、血管内皮细胞的Weibel-Palade小体(WPB)小体中 刺激因子:凝血酶、肾上腺素、组胺、纤维蛋白、IL-1,合成:血管内皮细胞和巨核细胞,BLOOD,ADAMTS13,vWF生理、病理过程,vWF-多态性,SNP 160种,2B型 vWF与GPIb结合增加,复合物清除增多,2N型 vWF对F亲和力,2M型 vWF与GPIb结合降低 多聚体形式正常,SNP与vWD分型,1型 对ADAMTS13的易感性增强,清除增强,由于vWD基因突变的复杂性,目前在vWD的诊断中不常规进行vWF基因突变检测。,2012版血管性血友病诊断与治疗中国专家共识解读,初筛试验,特异性诊断试验,排除血小板数量异常、凝血功能异常等其他常见出血性疾病,血浆vWF抗原(vWF:Ag) 血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性(vWF:RCo) vWF胶原结合分析试验(vWF:CBA) FVIII检测,分型诊断试验,vWF多聚体分析 瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验(RIPA),初筛试验,排除血小板数量异常、凝血功能异常等其他出血性疾病,血小板计数降低,各项反应凝血指标均延长凝血因子活性减低,vWD特异性诊断试验,血浆VwF抗原(VwF :Ag),血浆VwF瑞斯托霉素辅因子活性(VwF :RCo),vWF胶原结合分析试验(vWF:CBA),血浆vWF抗原检测(vWFAg),试验标本:使用未稀释的患者血浆,试剂盒:美国德灵vWF抗原试剂盒,试验仪器:SysmexCA7000,瑞斯托霉素辅因子活性测定(VWF:RCo),vWF + GPIb(血小板),瑞斯托霉素(负电荷),血小板聚集,速率加快,瑞斯托霉素辅因子活性测定(VWF:RCo),vWF + GPIb(血小板),瑞斯托霉素,贫血小板血浆(PPP): 患者血标本3000rmin离心15min, 005 ml,正常人洗涤血小板: 加等体积2甲醛4放置18h 4000 rmin,离心10 min,去上清 TBS-EDTA洗涤3次,调成浓度为2108/ml 0.2mL,终浓度为125 mgml,以正常人混合血浆的vWF:Rcof的活性为100,从1:2至1:32 倍比稀释绘制标准曲线,然后以受检标本凝聚强度值查出对应的vwF:Rc0f活性值()。,vWF胶原结合分析试验(vWF:CBA),用1:200-1:8000梯度稀释的正常人混合血浆建立标准曲线, 然后以受检标本吸光度值查出对应的vwF:CBA活性值()。,特异性诊断试验,2型:vWF质的异常,但含量正常 2A型:缺乏高-中分子量vWF多聚体 2B型:对血小板膜GPb亲和性增加,使高分子量vWF多聚体缺乏 2M型:对血小板膜GPb亲和性下降,vWF多聚体分析正常 2N型:vWF对因子亲和力明显降低(FVIII降低),分型诊断试验,(待测血浆1:20稀释进行1.6%垂直式不连续琼脂糖凝胶电泳 将蛋白转至PVDF膜 HRP-兔抗人vWFIgG封闭 化学发光分析),vWF多聚体分析,正常,2M型,高/中分子量vWF多聚体缺乏,2A/B型?,瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验(RIPA) (瑞斯托霉素浓度可调节),低浓度(0.2-0.7mg/ml)瑞斯托霉素时出现高血小板聚集表明vWF与血小板结合能力增强,2B型,2A型,分型诊断试验,(经过网状内皮系统时清除增多, 常伴有血小板计数减少),血小板型vWD 2B型vWD,血小板膜糖蛋白GPIb链突变,导致与VWF结合能力增强 鉴别:分离患者血小板,与正常血浆混合后,也能被低浓度的瑞斯托霉素诱导聚集,获得性vWD,患者血浆中抗vWF抗体诱发VwF清除加速 鉴别:检测抗vWF抗体,鉴别诊断试验,产前诊断方法:在妊娠10周以后,通过采集绒毛膜绒毛而获得胎儿组织,利用多种高度多态性标志系统来进行突变的等位基因的跟踪,进行DNA分析,还可测定vWF Ag,vWD的产前诊断,产前诊断意义:推广血友病患儿的携带者检测与产前诊断,减少vWD的发病率,输注含有vWF-FVIII复合物的血液制品,治疗,非替代治疗-明显改善止血功能,1-去氨基-8-D精氨酸加压素(型) 抗纤溶药物 雌激素治疗,替代治疗(型 型) ),连某某,女,14岁,学生。因阴道流血17天,头晕,心悸7天人院。 患者末次月经于人院前17天来潮,初起时出血量似平常月经量,后来逐渐增多,每日需用卫生巾510多片不等,经血中有大量血块,色暗红,无伴腹痛、黑便、鼻出血、牙雌出血、咯血等,无四肢关节肿痛、皮疹或发热,按“功能性子宫出血”处理无效,近l周来仍阴道流血不止,且伴有活动后头晕、心悸,来我院疑“血友病甲”予输注新鲜全血及冷沉淀后改善不明显而收人院。患者于3个月前初次来潮,持续56天,月经量不多:l个多月前第代次来月经,持续10 天许,月经量较初潮明显增多。 既往史:14岁以前无出血倾向或贫血史,。 家族史:有兄妹5人,其中一弟6岁死于鼻出血不止,另两弟亦常有四肢碰伤后癖斑或鼻出血,需输血后才止。另一姐亦经期大出血,今同时在我院留医。父母无出血史,身体健康,非近亲结婚。 体格检查:重度贫血貌,全身皮肤粘膜苍白,未见出血点。,病例,女性,少年起病,以粘膜出血为重要表现,有明显的家族史,实验室检查:红细胞(RBC)1.361012/L ,血红蛋白(Hb)40g/L,白细胞(WBC ) 3.24109/L,分类正常,血小板(PLT ) 184l09/L。大、小便常规正常。血清钠(Na)144mmol/ L 、钾(K)3.9mmol/L 、氯(CI)112mmol/L,血糖(Glu ) 5.2 mmoll/L,血尿素氮(BUN)6.3mmol/L,血肌酐(Cr ) 102mol/L。肝功能:天冬氨酸转氨酶(AST)37U/L,丙氨酸转氨酶(ALT)39U/L,乳酸脱氢酶(LDH)107U/L,血总胆红素(TBIL)21. 2 mol/L,直接胆红素(DBIL)12.7mol/L,间接胆红素( IBIL ) 8.5mol/L。活化的部分凝血活酶时间(APTT ) 29 秒(对照34秒),凝血酶原时间(PT)12秒(对照13秒),凝血酶时间(TT)13秒(对照12秒)。纤维蛋白3.15g/L ( 2.04.0g/L)。3P 试验阴性,出血时间11分30秒。因子活性(:C)为97% (对照133士35% ) , von Willebran因子抗原浓度为48.1%(对照94.1土32.5%)。血小板粘附率22.7%(对照45土7.8%),血小板对腺着(ADP)、胶原(COLL)、肾上腺素(EPN)、花生四烯酸(ACA)、瑞斯托霉素(RIST)聚集反应+ +、+、+、士、一(对照+ + +、+ + +、+ +、+ +、+),父母血小板粘附率分别为70.8、58.3%,聚集反应均正常。,病例,血小板计数正常,各种凝血指标正常,纤维蛋白含量正常,VIII含量正

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