课件：化学治疗药物.ppt

,化学治疗药物,2019,-,1,（一）抗微生物药概论 （二 ） -内酰胺类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）氨基糖苷类抗生素 （五）四环素类和氯霉素 （六）人工合成抗菌药,学习提要,2019,-,2,（七）抗真菌药 （八）抗病毒药 （九）抗结核病药 （十）抗寄生虫药 （十一）抗恶性肿瘤药 （十二）免疫抑制药 （十三）组胺H1受体阻断药,2019,-,3,抗细菌药物,2019,-,4,化学治疗药物,对细菌等病原微生物、寄生虫和癌细胞有选择性杀灭作用 对Host无毒或轻度毒性,化疗指数 Chemotherapeutic index,治疗指数=LD50/ED50,最低抑菌浓度,指在体外培养细菌18至24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。,2019,-,5,胞浆膜,细胞壁,-内酰胺类 万古霉素类 杆菌肽类 (抑制细胞壁合成),多粘菌素类 两性霉素B 制霉菌素 (影响胞浆膜的通透性),对氨苯甲酸,二氢蝶啶,2019,-,6,胞浆膜,细胞壁,-内酰胺类 万古霉素类 杆菌肽类 (抑制细胞壁合成),喹诺酮类 (抑制DNA合成),多粘菌素类 两性霉素B 制霉菌素 (影响胞浆膜的通透性),四环素类 氯霉素类 氨基糖苷类 大环内酯类 (影响蛋白质合成),甲氧苄啶 磺胺类 (干扰叶酸代谢),对氨苯甲酸,二氢蝶啶,2019,-,7,2019,-,8,-内酰胺类抗生素,青霉素类,-内酰胺类抗生素的复方制剂,头孢菌素类,非典型-内酰胺类,-内酰胺酶抑制剂,2019,-,9,青霉素G,性质稳定 抗菌作用强 产量高 毒性低 价格廉,2019,-,10,产气荚膜杆菌,G+球菌,G+杆菌,抗菌谱,2019,-,11,G-球菌,螺旋体,脑膜炎球菌,淋球菌,钩端螺旋体,梅毒,2019,-,12,G+菌细胞壁,细胞膜,肽聚糖,青霉素 结合蛋白,抗菌作用机制,抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁合成。,触发细菌的自溶酶活性:使细菌溶解从而产生抗菌作用。,2019,-,13,临床应用,G+球菌和杆菌、G-球菌、螺旋体感染的首选治疗药。,预防感染性心内膜炎发生的首选药。,与抗毒素合用治疗破伤风、白喉。,2019,-,14,青霉素的临床应用,流脑咽炎猩红热 白喉扁桃心内膜 肺炎丹毒破伤风 疖痈败血与蜂窝 放线菌病钩体病 淋病梅毒回归热,请记住我哦,2019,-,15,不良反应,药疹,荨麻疹,支气管哮喘,血清病样反应,过敏性休克,剥脱性皮炎,过敏反应,最严重！,2019,-,16,头孢菌素,抗菌谱广 杀菌力强 对胃酸、-内酰胺酶稳定 过敏反应少,2019,-,17,头孢菌素类抗生素为杀菌药，其作用机制与青霉素类抗生素相同，作用靶点是细菌细胞膜上不同的PBPs。,细菌对头孢菌素的耐药机制也与青霉素类抗生素相同，与青霉素有部分交叉过敏。,2019,-,18,口服，还包括头孢羟氨苄、头孢拉定。,临床上应用最广泛,抗金葡菌作用最强,第一代头孢菌素,头孢唑啉 先锋霉素,头孢氨苄 先锋霉素,头孢噻吩 先锋霉素,2019,-,19,临床应用,不良反应,对G+(含青霉素敏感或耐药金葡菌)抗菌作用强，G-作用较弱，对厌氧菌和铜绿假单胞菌无效。 可被的-内酰胺酶破坏。,主要用于耐药金葡菌感染，口服用于治疗敏感菌引起的轻、中度呼吸道、皮肤软组织、气管支气管炎症以及尿路感染。,过敏反应：皮疹，头孢唑啉发生率为5%。与青霉素有交叉过敏反应。 大剂量有肾毒性。,第一代头孢菌素,2019,-,20,临床应用,不良反应,对G+菌的作用较第一代相仿或略差。对G-菌作用明显增加，对部分厌氧菌有效，对铜绿假单胞菌无效。 对-内酰胺酶比较稳定。,可作为一般G-菌感染的首选药物。对G+球菌和流感杆菌有较强作用。 主要用于肠杆菌引起的肺炎,菌血症,尿路感染,胆道感染，皮肤软组织感染等。,肾毒性较第一代降低。,第二代头孢菌素,2019,-,21,临床应用,不良反应,对G+有抗菌活性,但不如第一、第二代。对G-菌包括肠杆菌属、铜绿假单胞菌及厌氧杆菌均有较强作用。 对-内酰胺酶高度稳定。,可用于重症耐药G-菌感染。 主要用于敏感菌引起的呼吸道、尿路、胃肠、胆道、胸腹腔、盆腔、骨关节及皮肤软组织等部位的重度感染。,对肾脏基本无毒性。,第三代头孢菌素,2019,-,22,临床应用,不良反应,对G+菌、产-内酰胺酶的G-菌如肠杆菌属、沙雷氏菌属、摩根杆菌以及铜绿假单胞菌均有强效。 对-内酰胺酶最稳定。,可用于重症产-内酰胺酶的耐药G-菌感染。 对三代头孢耐药的G-菌仍有效，主要作为三代头孢菌素的替代治疗药物。,对肾脏基本无毒性。,第四代头孢菌素,2019,-,23,大环内酯类抗生素,大环内 酯类,14元类,15元类：阿奇霉素,16元类,红霉素（乳糖酸红霉素、依托红霉素、 硬脂酸红霉素、琥乙红霉素） 竹桃霉素 克拉霉素（甲红霉素） 罗红霉素、地红霉素,麦迪霉素 吉他霉素（柱晶白霉素） 交沙霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素,第一代,第二代,第一代,泰利霉素 喹红霉素,第三代,2019,-,24,其疗效肯定，无严重不良反应，常用作需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧球菌等感染的首选药，以及对-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。 第二代半合成大环内酯类抗生素的代表药为克拉霉素和阿奇霉素，现已广泛用作治疗呼吸道感染的药物。,临床应用,2019,-,25,能杀灭MRSA和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）而得到广泛应用。 去甲万古霉素是我国从诺卡菌属培养液中分离获得，化学性质同万古霉素。,万古霉素、去甲万古霉素,2019,-,26,对G+菌产生强大杀菌作用，尤其是MRSA和MRSE。 作用机制：阻碍细菌细胞壁合成，造成细胞壁缺陷而杀灭细菌，尤其对正在分裂增殖的细菌呈现快速杀菌作用。,抗菌作用及机制,但它与-内酰胺类抗生素的作用靶点不一样，它作用于细菌细胞壁合成的早期阶段。,2019,-,27,氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类,天然抗生素,半合成抗生素,链 霉 素 卡那霉素 妥布霉素 巴龙霉素 大观霉素 核糖霉素 新 霉 素 庆大霉素 小诺米星 西索米星,奈替米星 依替米星 异帕米星 卡那霉素B 阿米卡星 地贝卡星 阿贝卡星,2019,-,28,本类抗生素呈碱性，通常以硫酸盐制剂用于临床，在碱性环境下作用强。 本类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性低，所以口服难吸收，多采用肌注。 主要分布于细胞外液，在肾皮质和内耳淋巴液有高浓度蓄积（肾毒性及耳毒性）。 与-内酰胺类抗生素合用时不能混合于同一容器，否则易使两类抗生素失活。,氨基糖苷类的氨基与-内酰胺环发生化学反应，生成无活性的酰胺，使两种抗生素的活性降低。,氨基糖苷类抗生素的共性,2019,-,29,需氧G杆菌：对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌、变形杆菌等具有强大抗菌活性。 G球菌：淋球菌、脑膜炎球菌作用较差 无抗厌氧菌的活性 结核分枝杆菌：链霉素、卡那霉素,抗菌谱,2019,-,30,抑制细菌蛋白质合成全过程,抗菌作用机制,起始阶段：70S始动复合物的形成； 延长阶段：与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上密码翻译错误，导致异常或无功能蛋白质合成；阻滞肽链释放因子进入A位，使合成好的肽链不能释放； 终止阶段：抑制核糖体70S亚基的解离，使菌体内核糖体循环利用受阻。,2019,-,31,天然四环素 半合成四环素,四环素 土霉素（氧四环素） 金霉素（氯四环素） 地美环素（去甲金霉素）,美他环素（甲烯土霉素） 多西环素（强力霉素，脱氧土霉素） 米诺环素（二甲胺四环素）,四环素,2019,-,32,抗菌作用特点,抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素地美环素四环素土霉素； 由于耐药菌株日益增多，不良反应突出，四环素已不再作为本类药物的首选药； 土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病； 金霉素已被淘汰，仅保留外用制剂用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。,快速抑菌药,2019,-,33,抗菌机制,1. 与细菌核糖体30S亚基A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA在该位置上的连接，阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。,2. 改变细菌细胞膜通透性，使胞内的核苷酸及其他重要成分外漏。,2019,-,34,喹诺酮类药物,磺胺类药物,其他合成抗菌药 甲氧苄啶,硝基呋喃类,硝基咪唑类,：甲硝唑(灭滴灵),人工合成抗菌药物,2019,-,35,喹诺酮类抗菌药,第一代产品：60年代初 萘啶酸：抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，已淘汰。 第二代：70年代初 砒哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道感染。 第三代产品：79年后 氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强，与其他 药无交叉耐药，不良反应少。 第四代产品：97年后 呼吸道喹诺酮类耐药性最严重的肺炎链球菌,2019,-,36,【抗菌谱】,抗菌谱广，杀菌。,1.抗G-菌强：大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。 2.抗G+菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强）。 3.部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及军团菌、 厌氧菌有效。 4.四代喹诺酮对绿脓杆菌、G+菌抗菌活性明显增强。,2019,-,37,【抗菌机制】,（1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止 DNA 复制（对人影响较小）。 （2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。其 具有解环连活性。 （3）抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA复 制错误及抗菌后效应等。,2019,-,38,1、泌尿生殖道感染,【临床应用】,2、肠道感染与伤寒,3、呼吸系统感染,4、革兰阴性菌引起的骨、关节感染。 5、皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等； 6、沙眼衣原体、支原体所致的性传播疾病,2019,-,39,短效（10h),中效（10h24h),长效（24h),：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2),：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ),：磺胺多辛,：柳氮磺吡啶(SASP),：磺胺米隆(SML) 、磺胺嘧啶银 (SD-Ag) 、磺胺醋酰钠(SA-Na),用于全身性感染的磺胺药,用于肠道感染的磺胺药,外用的磺胺药,磺胺类抗菌药,2019,-,40,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,磺胺类,(-),TMP,NH2,PABA,二氢蝶酸合酶,二氢蝶啶 L谷氨酸,二氢蝶酸合酶,二氢蝶啶 L谷氨酸,【抗菌机制】,2019,-,41,1、敏感菌：链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫耶氏菌。 2、次敏感菌：大肠埃希菌、痢疾杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌等，疟原虫、沙眼衣原体等也有效。 3、无效菌： 对立克次体和螺旋体、支原体无效。,【抗菌谱】,2019,-,42,抗真菌药,2019,-,43,抗生素类：灰黄霉素 多烯类：两性霉素B、 制霉菌素 合成药：唑类 咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、依曲康唑 嘧啶类： 氟胞嘧啶 丙烯胺类：特比萘芬,2019,-,44,抗菌谱：对所有真菌均有作用，但主要对深部真菌 有强大抑菌作用。 机理：与真菌胞膜麦角固醇结合 胞膜透性 特点：低抑高杀。 应用： 静滴全身性深部真菌感染(首选) 鞘内注射真菌性脑膜炎 口服消化道感染 局部-浅表真菌感染,两性霉素B,2019,-,45,唑类,1.为广谱抗真菌药：对深部真菌、浅部真菌均有作用。 2.抗菌作用机理为：抑制真菌细胞色素P-450依赖酶，抑制真菌麦角固醇的合成，胞膜通透性增加。,2019,-,46,抗病毒药,2019,-,47,抗病毒谱较窄 广谱的抗疱疹病毒作用 抑制病毒的DNA聚合酶，使病毒的DNA复制中断 【临床应用】 防治单纯疱疹病毒的皮肤或粘膜感染及带状疱疹病毒感染等,阿昔洛韦,2019,-,48,利巴韦林,【药理作用】 核苷类广谱抗病毒药 对大多数DNA和RNA病毒有抑制作用 作用机制为抑制次黄嘌呤核苷合成阻碍病毒核酸的合成 流感、疱疹、麻疹、腺病毒肺炎、甲型肝炎及流行性出血热 大剂量口服造血系统的毒性溶血性贫血 致突变性、致畸性和对胚胎的毒性,2019,-,49,干扰素 【药理作用】 广谱的抗病毒及调节免疫作用 选择性的抑制宿主细胞的mRNA的传递和蛋白质的合成，干扰病毒的复制。,【临床用途】治疗慢性病毒性肝炎，与皮质激素、阿昔洛韦或阿糖腺苷合用。,2019,-,50,抗结核病药,2019,-,51,一线抗结核药 :异烟肼 、利福平、乙胺丁醇 、吡嗪酰胺、 链霉素 等。 二线抗结核药 :对氨水杨酸 、环丝氨酸、 卷曲霉素、 氨硫脲 、卡那霉素等。,2019,-,52,抑制分枝菌酸的合成，使细菌丧失其细胞壁完整性,抗酸性能而抗结核病； 穿透力强，抗结核杆菌强, 对繁殖期细菌有杀灭作用 ； 各型结核病首选药物； 联合用药，与他药无交叉耐药性 。,异烟肼,2019,-,53,广谱 作用强，对结核杆菌、麻风杆菌和G球菌特别是耐药金葡菌作用强大 特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成 联合用药治疗各种结核病 耐药金葡菌感染以及其他细菌感染等 ，也治疗麻风病,利福平,2019,-,54,抗寄生虫药,2019,-,55,抗疟药,1. 主要用于控制疟疾症状的抗疟药 氯喹、奎宁、青蒿素 2. 主要用于控制疟疾远期复发和传播的抗疟药 伯氨喹 3. 主要用于疟疾病因预防的抗疟药 乙胺嘧啶、磺胺类,2019,-,56,四、常见的抗疟药,氯喹,【药理作用】,1抗疟作用 进入体内后能迅速浓集在有疟原虫的红细胞内，杀灭红内期的裂殖体，是控制疟疾症状的首选药物。 特点：作用快，效力强，作用持久，可延迟良性疟的复发。对红外期无效，不能作病因性预防和良性疟的根治。,2. 抗肠道外阿米巴病作用 3. 免疫抑制作用,2019,-,57,【作用机制】,抑制疟原虫DNA复制及RNA转录，抑制其繁殖 氯喹呈碱性，使虫体细胞内pH值升高，改变了蛋白分解酶的适宜环境，使疟原虫分解利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏而抑制疟原虫的生长繁殖,2019,-,58,抗恶性肿瘤药物,2019,-,59,抗恶性肿瘤药物分类,细胞毒类,非细胞毒类,2019,-,60,作用机制,6-巯嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变,甲氨蝶呤 抑制二氢叶酸还原酶 抑制dTMP转变,阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能,三尖杉酯碱 抑制核蛋白体合成，从而蛋白合成,L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺酶脱氨抑制蛋白合成,5-氟尿嘧啶 抑制dTMP合成,博莱霉素 损伤DNA及阻碍修复,烷化剂、顺铂、丝裂霉素 与DNA交叉联结,柔红霉素、依托泊、安吖啶 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成,放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成,长春碱类 抑制微管、纺锤丝功能,2019,-,61,一、影响核酸生物合成的药物,化学结构与机体中代谢物相似，在体内与代谢物产生特异性、竞争性拮抗,1.二者在同一生化反应体系中竞争同一酶系统 2.以伪代谢物的身份参与生化反应,2019,-,62,传统抗代谢药的作用靶点： 叶酸、嘧啶、嘌呤、核苷酸合成 新靶点： 核苷酸还原酶、多胺合成,2019,-,63,甲氨蝶呤（MT